Interaksjonspotensialet mellom terbinafin og antidepressiva

Fråga: Terbinafin (Lamisil®) er ofte aktuell systemisk soppbehandling hos pasienter som bruker antidepressiva. Felleskatalogen er noe uklar når det gjelder interaksjonspotensiale. Lege spør om det er kontraindisert.

Svar: Det er publisert én studie der terbinafins interaksjonspotensiale med paroksetin er studert (1,2). I den studien ble 12 friske frivillige gitt 20 mg paroksetin alene eller etter at terbinafin 125 mg (halvparten av normal dose) var tatt daglig i 6 dager. Maksimal plasmakonsentrasjon av paroksetin økte med 150% og arealet under kurven (AUC) med 86%. Mekanismen antas å være hemming av CYP2D6 som er et av de enzymene paroksetin metaboliseres over.

Det er publisert én studie der terbinafins interaksjonspotensiale med venlafaksin er studert (1). I den studien ble 12 friske frivillige gitt 75 mg venlafaksin alene eller etter at terbinafin 250 mg var tatt daglig i 4 dager. Maksimal plasmakonsentrasjon av venlafaksin økte 2.7 ganger og AUC 4.9 ganger. Halveringstiden til venlafaksin økte fra 5.1 til 8.6 timer. Venlafaksin har en aktiv metabolitt, og maksimal plasmakonsentrasjon av den ble redusert med 67% og AUC med 43%. Halveringstiden til metabolitten ble bortimot doblet. Men fordi metabolitten er aktiv, ble det totale AUC for venlafaksin og metabolitten 'bare' økt ca. 22%.

Flere antidepressiva metaboliseres over CYP2D6 og det kan tenkes at det fører til høyere plasmakonsentrasjon enn forventet av det antidepressive midlet dersom pasienten allerede står på terbinafin. Det er imidlertid avhengig av hvor viktig CYP2D6 er i metabolismen av legemidlet. Begge disse studiene har altså studert ev. interaksjon når pasient står på terbinafin og så får en dose av et antidepressivum. Den omvendte problemstilling, behandling med et antidepressivum og så tillegg av terbinafin, er ikke undersøkt.

Terbinafin metaboliseres raskt og i stor utstrekning av mange CYP-enzymer, ikke bare 2D6. CYP2D6-hemmingen er moderat (3) og regnes å ha klinisk betydning (2). Teoretisk vil derfor et antidepressivum som metaboliseres over CYP2D6 som eneste eller viktigste metabolismevei, få økt effekt og/eller økt risiko for bivirkninger. Hvorvidt dette vil få klinisk betydning, er ikke kjent. Antidepressiva som dette kan være aktuelt for er fluoksetin, paroksetin, venlafaksin, de fleste tricykliske, mianserin og muligens duloksetin (1,2,4-7). En dosejustering kan bli nødvendig etter oppstart med terbinafin pga. doserelaterte bivirkninger av det antidepressive midlet. Justeringen kan skje på grunnlag av pasientens opplevelse av bivirkninger. Det er også mulig å sjekke om dosejustering blir nødvendig ved å måle serumkonsentrasjonen av det antidepressive midlet før oppstart med terbinafin og etter f.eks. en uke.

Ovenfor nevnte betraktninger er altså i stor grad teoretisk basert. Forhold som aktive/inaktive metabolitter er ikke vurdert og heller ikke effekten hos de ca. 7% av befolkningen som er langsomme omsettere over CYP2D6 (8).

Konklusjon
Det er ikke kjent om terbinafin til pasienter som bruker et antidepressivum som metaboliseres over CYP2D6 interagerer med dette og, om så er tilfelle, om det har klinisk betydning. På teoretisk grunnlag kan stoffer som metaboliseres over CYP2D6, og det gjelder mange antidepressiva, gitt samtidig med terbinafin få en viss økt effekt og/eller gi doserelaterte bivirkninger.

1. Baxter K, editor. Stockley's Drug Interactions. London: Pharmaceutical Press. Electronic version. (05.09.2008).
2. Lægemiddelstyrelsen (Danmark). Den nationale Interaktionsdatabase. http://www.interaktionsdatabasen.dk/ (05.09.2008).
3. Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007). http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm. (05.09.2008).
4. Levy RH et al, editors. Metabolic drug interactions 2000; 1st ed.: 235.
5. GSK. Paxil. Prescribing information, sist oppdatert juni 2008. http://us.gsk.com/products/assets/us_paxilcr.pdf
6. Lilly. Prozac. Prescribing information, sist oppdatert 21.06.2007. http://pi.lilly.com/us/prozac.pdf?reqNavId=undefined
7. FDA. Cymbalta. Prescribing information 2007 (sett: 03.10.2008). http://www.fda.gov/cder/foi/label/2007/021427s009s011s013lbl.pdf
8. Spigset O. Cytokrom P-450-systemet. Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121(28): 3296-8.