Folsyre/folinsyre ved behandling med trimetoprimsulfa

Fråga: Vi behandler tidvis med høydose trim-sulfa, eller profylaktisk med trim-sulfa (2 tbl 3 x uke) hos pasienter med andre benmargstoksiske medikamenter eller som har benmargssvikt i utgangspunktet. Skal vi velge å prøve folsyre eller folinat, alternativt "høydose" folsyre f.eks. 5 x 1 mg tbl i et par uker? Jamfør artikkel om folsyre/folinsyre (1).

Svar: Folsyre fungerer som kofaktor i DNA syntesen og er nødvendig for normal cellevekst. Folsyremangel vil derfor særlig påvirke celler med rask turnover og kan f.eks. gi megaloblastanemi og leukopeni. De fleste bakterier syntetiserer folsyre, mens mennesker må innta folsyre gjennom kosten (2). Folsyre må omdannes i kroppen til tetrahydrofolat via dihydrofolatreduktase for å bli virksom. Folinsyre er derimot allerede i redusert form og er dermed ikke avhengig av dette enzymet.

Flere legemidler kan gi folsyremangel, men mekanismene er forskjellig. For eksempel forbrukes folsyre i metabolismen av fenytoin (3), mens metotreksat og trimetoprim hemmer dihydrofolatreduktase og reduserer dannelsen av tetrahydrofolat. Sulfonamider i trimetoprimsulfa-preparater (TMPS) hemmer et tidligere trinn i syntesen. Dette gir en synergistisk effekt og mulighet for dosereduksjon i forhold til å gi de to legemidlene hver for seg. Trimetoprim har større affinitet for dihydrofolat i bakterier enn i mennesker, noe som gir en selektiv toksisitet (2).

Ved behandling med lavdose metotreksat er det vanlig å gi folsyretilskudd for å motvirke bivirkninger (4). Folsyre gis de dagene pasienten ikke tar metotreksat for ikke å interferere med effekten. Det er ikke vist forskjell i effekt mellom folsyre og folinsyre ved profylaktisk bruk, men bruk av folinsyre medfører en stor ekstrakostnad i forhold til folsyre. Som antidot ved overdosering av metotreksat anbefales folinsyre da bare det har vist effekt.

Samtidig bruk av TMPS og folsyre/folinsyre er lite undersøkt. To små studier og en kasuistikk med leukovorin (folinsyre) kan tyde på at kombinasjonen kan være problematisk (5,6,7). Det er funnet redusert effekt av TMPS (5,6) og lite bedring av bivirkningene (7). Bozette et al konkluderer også med at de ikke ser noen grunn til videre studier av leukovorin som tilleggsbehandling til pasienter som får TMPS og zidovudin (7). Her er imidlertid leukovorin gitt samme dager som TMPS. Basert på virkningsmekanismen og erfaringen med metotreksat, kan man tenke seg at det ved langtidsprofylakse med TMPS kan prøves folsyre de 4 dagene i uken TMPS ikke gis. Folinsyre bør antakelig kun benyttes som antidot.

Vi har ikke funnet andre benmargstoksiske legemidler der det gis folsyre/folinsyre profylaktisk.

Konklusjon
For pasienter som behandles med benmargtoksiske medikamenter eller har benmargssvikt i utgangspunktet, vil det være viktig med en vurdering av den enkelte pasientens folatstatus før behandling med folsyre/folinsyre. Samtidig bruk av folsyre/folinsyre og trimetoprimsulfa er lite undersøkt, og de få studiene vi har funnet (5,6,7) kan tyde på at kombinasjonen kan være problematisk. Basert på erfaringene med metotreksat, kan man imidlertid tenke seg at ved langtidsprofylakse med TMPS kan folsyre forsøkes de dagene TMPS ikke gis. Folinsyre bør antakelig kun benyttes som antidot.

1. Austdal L, Nguyen H. Folsyre og folinsyre - hva er forskjellen ? Tidsskr Nor Lægeforen 2007; 127 (24): 3284.
2. Greenwood D et al, editors. Antimicrobial chemotherapy 2006 5th ed.: 53-6
3. Baxter K, editor. Stockley's Drug Interactions. London: Pharmaceutical Press. Electronic version 2008. Sist oppdatert 13.august 2008.
4. RELIS database 2003; spm.nr. 466, RELIS Øst. (www.relis.no)
5. Safrin S et al. Adjunctive folinic acid with trimethoprim-sulfamethoxazole for Pneumocystis carinii pneumonia in AIDS patients is associated with an increased risk of therapeutic failure and death. J Infect Dis 1994; 170(4): 912-7
6. Razavi et al. Failure to trimethoprim/sulfamethoxazole prophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonia with concurrent leucovorin use. Infection 2002; 30(1): 41-2
7. Bozzette SA. The tolerance for zidovudine plus thrice weekly or daily trimethoprim-sulfamethoxazole with or without leucovorin for primary prophylaxis in advanced HIV disease. Am J Med 1995; 98(2): 177-82