Relevans av måltid ved bruk av enterodrasjerte tabletter og protonpumpehemmer

Fråga: Farmasøyt spør om det vil være problematisk at enterodrasjerte tabletter som kan henfalle som følge av høy pH i magesekk, grunnet bruk av protonpumpehemmer (PPI), tas til måltid. Tenker først og fremst på kombinasjonen acetylsalisylsyre og PPI, men også andre enterodrasjerte tabletter.

Svar: Oppløsning i mage
Økt pH i tarm vil spille en rolle for oppløsningen av en enterodrasjert tablett. Bruk av protonpumpehemmer vil gi en gjennomsnittlig døgn-pH som ligger over 4. Dette medfører at sjansen for at en enterodrasjert tablett oppløses er høy, da den normalt oppløses ved pH 4-5 (1).

Fordelen med å ta enterodrasjerte tabletter utenom større måltid er rask passasje. Dette øker sjansen for at tabletten når tarmen hel, også om pH i magesekken er høy. Ved å ta tabletten til et større måltid, forsinkes magesekkens tømming. Økt pH sammen med økt tid i et kjemisk belastende miljø øker sjansen for henfall (2,3). For legemidler der rask effekt tilstrebes kan det være ønskelig å sikre så rask absorpsjon som mulig, for kronisk legemiddelbruk er det normalt ikke viktig.

En forsinkelse av magesekkens tømming grunnet mat vil ikke alltid være problematisk selv om pH er høy, men dette vil variere fra produkt til produkt, og er avhengig av faktorer som formulering, virkestoff og bruksområde. For noen virkestoffer kan klinisk effekt avhenge av at virkestoffet oppholder seg kortest mulig tid i magesekken uavhengig av pH. Dette gjelder virkestoff som inaktiveres av enzymer, danner uløselige komplekser med mat, eller som kan gi kvalme eller blødninger ved å irritere mukosa i magesekken (1). Noen virkestoff vil ha nedsatt absorpsjon i tynntarmen dersom de gis med mat, selv om de gis som enterodrasjerte tabletter. Noen produkter har enterodrasjerte kapsler som inneholder enterodrasjerte granuler, de vil trolig ha økt beskyttelse mot henfall også ved høy pH, selv om mat kan øke risikoen for henfall.

ASA, pH og sårdannelse i mage
Det er ikke dokumentert at enterodrasjerte tabletter (med 75 mg ASA) reduserer risikoen for store gastrointestinale blødninger sammenlignet med vanlige ASA tabletter (4). Henfall av tabletter i magesekken er imidlertid assosiert med mer akutte effekter. Dette gjelder samtlige ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID), men ASA er en av verste (5). Dette er trolig knyttet til ASAs og det aktive spaltningsproduktet salisylats lokalirriterende effekt. ASA er mest stabilt ved pH 2-3; ved pH 4-8 er ASA mindre stabilt og vil spaltes til salisylat og acetat (4).

Den økte risikoen for sår i mage og tarm ved bruk av ASA skyldes COX-1-hemming. Det gir blant annet en hemming av plateaggregasjonen, men også en ubalanse i prostaglandinsyntesen i mageslimhinnen og medfører at man er mer sårbar for syreangrep på mageslimhinnen. Dette er trolig en systemisk effekt (1,6).

De fleste syremedierte sår oppstår når pH i magesekken er under 2, men sårene tilheles dersom gjennomsnittlig pH over 24 timer ligger over 3-4 (1). Gitt at pH ligger over 4 store deler av døgnet, vil sjansen for å få sår være minimal ved bruk av en protonpumpehemmer. Den høye pH vil imidlertid ikke ha en beskyttende effekt på lokalirriterende effekter. Salisylat (spaltningsproduktet) anses for å være mer lokalirriterende enn ASA (4). Dette vil muligens kunne gi akutte effekter.

Til pasienter som har spesielt høy risiko for blødende ulcus, f.eks. eldre, anbefales protonpumpehemmer sammen med ASA (7,8). Disse betraktningene vil også gjelde ev. andre enterodrasjerte NSAIDs. Utover det har vi ikke vurdert ev. andre enterodrasjerte preparater.

Oppsummering
Gitt at pasienten er velbehandlet med protonpumpehemmer, vil inntak med eller uten mat, og hvor tabletten henfaller være av relativt liten betydning for dannelsen av sår i magen. Dette fordi en generelt høy pH i mage reduserer risikoen for NSAID-induserte sår i magesekken. Samtidig inntak med mat vil imidlertid øke sjansen for henfall i magesekken pga. lengre passasjetid og øker dermed risikoen for lokalirriterende effekter av ASA og andre NSAIDs. Pasienten vil være like utsatt for sår andre steder i gastrointestinaltrakten.

1. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 20th ed.: 897-98, 1219-26.
2. Sand O, Sjaastad ØV et al. Menneskets fysiologi 2001; 1. utgave: 432.
3. RELIS database 2007; spm.nr. 1893, RELIS Øst. (www.relis.no).
4. Sweetman S (Ed), Martindale: The Complete Drug Reference. Aspirin. Salicylic Acid. London: Pharmaceutical Press. Electronic version, Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (Sist oppdatert: 19. september 2008).
5. McEvoy GK, editor. The AHFS Drug Information 2006. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2006. Electronic version, (08. september 2008).
6. Johansen M. Platehemmerbehandling ved tidligere gastrointestinal blødning forårsaket av acetylsalisylsyre. Tidsskr Nor Lægeforen 2006; 126 (21): 2802-4.
7. RELIS database 2008; spm.nr. 3037, RELIS Øst. (www.relis.no).
8. Institut for rationell farmakoterapi (Danmark). Protonpumpehæmmer forebygger NSAID-utløst maveblødning. http://www.irf.dk (22. august 2008).