Administrasjon av vitamin K til nyfødte

Fråga: Jordmor ber om oppdatert informasjon om vitamin K til nyfødte. Aktuell sak er gravid som skal føde hjemme og ikke vil gi barn vitamin K intramuskulært. Jordmor refererer til at man enkelte steder gir vitamin K til mor rett før fødsel og ikke noe til barn og hun spør om det er et akseptabelt alternativ.

Svar: Blødning hos nyfødte og spedbarn kan ha flere årsaker, en av disse er mangel på K-vitamin. Tilstanden ble tidligere kalt "haemorrhagic disease of the newborn" (HDN), nå kalles den helst "vitamin K deficiency bleeding", forkortet VKDB (1).

K-vitamin administreres til nyfødte fordi nivået av K-vitaminavhengige koagulasjonsfaktorer er lavere hos nyfødte enn hos voksne, spesielt hos for tidlig fødte og barn som ammes (2). Det foreligger derfor en viss risiko for blødning. Hos et barn som blør, vil forlenget protrombintid (økt INR) sammen med normalt fibrinogen og platetall være en sikker diagnose som ytterligere bekreftes hvis K-vitamintilskudd gir rask normalisering av INR og blødningen stopper. Selv om blødninger er sjeldne, er de livstruende og kan gi nevrologisk sekvele. Forebygging baseres på administrasjon av K-vitamin ved fødsel.

Klassifisering av VKDB etter etiologi og alder
VKBD, med unntak av tidlig form, kan forekomme hos brysternærte spedbarn. De har vanligvis en tilstrekkelig, men marginal tilførsel av K-vitamin, og de fleste blør ikke selv om de ikke får tilskudd, men hos noen få kan blødning forekomme. VKDB omfatter alle typer blødninger hva enten de oppstår spontant eller etter inngrep som f.eks. en venepunksjon (1).

Der man ikke finner annen årsak enn amming, kalles tilstanden idiopatisk VKDB. I sekundær VKDB er tilleggsfaktorer tilstede, som lavt inntak, lav absorpsjon eller økt forbruk av K-vitamin. En analyse av 108 tyske barn viste at mer enn 60 % hadde en uoppdaget biliær lidelse, de fleste kolestase (1).

Barn med høy risiko er de premature, de med neonatal sykdom, asfyksi under fødsel, vanskelig fødsel, sykdom som fører til forsinket amming, kjent leversykdom og mor behandlet med legemiddel som reduserer K-vitaminaktiviteten og som ikke har tatt K-vitamintilskudd under graviditet. Dette omfatter de fleste antiepileptika, visse antibiotika, warfarin og tuberkulosemidlene rifampicin og isoniazid.

VKDB forekommer i 3 utgaver - tidlig, klassisk og sen (1,2,3).

Tidlig blødning (første døgn) Denne formen er meget sjelden og rammer nesten utelukkende barn av mødre som har tatt legemidler som reduserer K-vitaminaktiviteten hos foster og som ikke har tatt K-vitamin profylaktisk i svangerskapet. Incidens uten profylakse er 6-12 per 100. Kan komme så tidlig som innenfor første døgnet.

Klassisk form (dag 2-7) Kommer vanligvis mellom dag 3 og 5 og nesten aldri før dag 2. Forekommer oftest hos barn som starter amming noe sent eller som ikke får nok melk, altså i situasjoner der den i utgangspunktet marginale tilførselen fra brystmelk er ytterligere redusert. Hvor hyppig denne formen forekommer er noe usikkert, nyere studier angir frekvens til mellom 0 og 4.4 per 1000 fødsler. Eldre studier angir 0.4 til 1,7 per 100 hvis ikke profylakse gis (2).

Blødning skjer vanligvis fra navlestreng, gastrointestinaltraktus eller ved hudpunktering. Den mest slående form for blødning er melena som kan gi betydelig anemi. Intrakraniell blødning er sjelden, men alvorlig og kan være fatal. Kirurgiske prosedyrer som f.eks. omskjæring øker risikoen betraktelig.

Sen form (etter uke 1) Denne formen er sjelden og ses oftest mellom uke 2 og 8, men er i sjeldne tilfeller observert så sent som etter 3 md. Den forekommer nesten utelukkende hos de som ammer og oftere hos gutter enn hos piker. Spedbarn med den sene formen viser ofte tegn på underliggende sykdom, slike tegn kan være gulsott over tid, blek avføring sammen med mørk urin (kolestase) eller tegn på feil-/underernæring før blødning starter (1). Ofte er det da asymptomatisk leversykdom eller malabsorpsjonssyndrom som er årsaken. Noen kan også ha blødning fra nese eller navlestreng eller blå flekker i huden. Dette kan være tidlige tegn på noe som kan utvikle seg til intrakraniell blødning.

Incidens i forskjellige studier er høyst varierende, fra 4.4 til 10.5 per 100 000, sannsynligvis påvirket av hvilket profylakseregime som er benyttet og om helsepersonell og foreldre har fulgt regimet. Etnisitet spiller også inn - muligens fordi kostholdet varierer i ulike kulturer.

Forebygging av VKDB
Rutiner for administrering av K-vitamin varierer mellom institusjoner og land og man er foreløpig ikke kommet frem til konsensus etter at fokus ble rettet mot alternativer til intramuskulære injeksjoner (4). Valg kan også bestemmes av hva som er tilgjengelig (registrert i det enkelte land), f.eks. er ikke produkter til oral bruk godkjent i USA (5). I Norge er ikke Konakion Novum godkjent til oral bruk (6), mens det i andre land brukes både oralt og intramuskulært (7).

Tidlig form a) Mor har brukt legemidler som reduserer K-vitaminaktiviteten hos foster Profylakse som startes etter fødsel kommer som oftest for sent (3). Fortrinnsvis bør morens medisininntak seponeres. Forebyggende bør mor ta K-vitamin 10-20 mg/dag i minst 2-4 uker før fødsel. Overgang til placenta er sannsynligvis meget lav, men antagelig tilstrekkelig, og man regner med at barnet dermed vil oppnå samme konsentrasjon som andre barn. Noen anbefaler, hvis høy risiko, i tillegg en intramuskulær injeksjon rett etter fødsel, men det er usikkert om det er tidlig nok for alle, derfor er nytten noe begrenset. Høy risiko er f.eks. prematuritet, neonatal sykdom, asfyksi under forløsning, komplisert fødsel, sykdom som forsinker ammestart, kjent leversykdom (8). Ev. oppfølging etter fødsel bestemmes av nivået på koagulasjonsfaktorene.

b) Ingen kjente risikofaktorer I dette tilfellet kommer også profylakse som startes etter fødsel som oftest for sent. Det betyr at det ikke er dokumentert at man ved å sette injeksjonen nærmest i samme øyeblikk som forløsning skjer oppnår forebygging av VKDB.

Klassisk form Denne formen kan nesten alltid forebygges med én dose K-vitamin i løpet av første døgn etter fødsel. Det er fortsatt ikke konsensus når det gjelder spørsmålet om oralt K-vitamin gir like god beskyttelse som intramuskulært, se nedenfor. Det er tilstrekkelig om første dose gis etter et par måltider, ved oral bruk gis påfyll ved utskrivning, dvs. mellom dag 2 og 7. Etter peroral administrering må ikke barnet gulpe den første timen, da må det i så fall gis en ekstra dose.

Sen form Her er det heller ikke konsensus om oralt K-vitamin gir like god beskyttelse som intramuskulært, men det er enighet om at hvis man velger oral administrering, er det nødvendig med jevnlig tilskudd i hele risikoperioden, en periode som enkelte også mener bør økes fra 3 md. til 6 md. Det er også de som nå mener at én dose intramuskulært ikke beskytter i 3 md. (9).

Om K-vitamin
Betegnelsen "K-vitamin" dekker en gruppe fettløselige stoffer med lignende kjemisk struktur og koagulasjonsaktivitet (10). Viktigste kostholdskilde er bladgrønnsaker.

Koagulasjonsfaktorene transporteres ikke over placenta fra mor til foster, men syntetiseres av foster og begynner å opptre rundt uke 10. K-vitamin er essensielt for dannelse av koagulasjonsfaktorene II, VII, IX og X. Mengden av disse, altså produksjonskapasiteten, øker med økende alder hos fosteret i et lineært forhold. Ved fødsel er plasmakonsentrasjonene av disse og av kontaktfaktorene XI, XII, prekallikrein og kininogen på ca. 50 % av voksent nivå mens plasmakonsentrasjonene av fibrinogen, faktor V, VIII og XIII og von Willebrand faktor er innenfor voksent normalområde.

K-vitamin finnes naturlig i to former - som K1-vitamin (fytomenadion) i planter og som K2-vitamin syntetisert av bakterier i mage-tarmtraktus (11). K2-vitamin er ikke et enkelt stoff, men en rekke stoffer med sidekjeder av forskjellig lengde. K-vitamin gis som K1-vitamin, enten oralt eller som injeksjon. Hvis det gis oralt, må gallesalter være tilstede og pankreas må fungere normalt for at det skal absorberes. Det er stor individuell variasjon i biotilgjengelighet etter oral administrasjon, hos friske frivillige målt til 10-63 % (12). Det synes også å være varierende absorpsjon av forskjellige orale preparater, muligens bedre absorpsjon av Konakion Novum gitt peroralt enn av f.eks. Konakion dråper (13). Det er liten lagringskapasitet i kroppen. K-vitamin har kort biologisk halveringstid, 24 timer, og nivåene går raskt ned (2). Det metaboliseres og skilles ut i urin og galle og terminal halveringstid er 1,2 til 3.5 timer.

Fytomenadion (K1) omdannes etter administrasjon til K2 som hos nyfødte er mye mer virksomt enn K1. K2 passerer i liten grad over i placenta, men tilskudd til mor vil likevel gi en konsentrasjon hos barn som anses tilstrekkelig. Plasmakonsentrasjonen er ofte under deteksjonsnivå på 0.02 ng/ml, likevel er hemostasen god. Dette kan muligens forklares med at plasmakonsentrasjonen ikke er noe godt mål på effekt (14). Bedre er det å måle om barnets blod inneholder forløpere for protrombin - PIVKA-II. Ved full effekt av K-vitamin skal disse ikke oppdages. I en kohort på 48 brysternærte barn som fikk 1 mg ukentlig i 3 md. kunne ikke PIVKA-II detekteres ved 4, 8 og 12 ukers alder (15). Greer har i en studie sammenlignet 'gamle' Konakion gitt intramuskulært med Konakion MM (tilsvarer Novum) gitt oralt i en godt opplagt randomisert og blindet studie (9). Da ble det gitt henholdsvis 1 mg intramuskulært eller 2 mg oralt etter fødsel samt etter 7 dager og 30 dager. Høyeste konsentrasjon av K-vitamin ble målt ved dag 14 i begge grupper, ved dag 30 var nivået det samme i begge grupper, deretter holdt nivået seg stabilt for de som fikk peroralt K-vitamin, men fortsatte å synke for de som fikk det intramuskulært.

Det spekuleres i om intramuskulær injeksjon gir en depoteffekt som gjør at man kan klare seg med én dose. Det er noe usikkerhet rundt om en dose Konakion Novum tilsvarer den 'gamle' eller om effekten er mer kortvarig. Det betyr også at profylakse til mor under svangerskapet bare beskytter mot den tidlige formen og dermed trenger barnet regelmessig påfyll.

Administrasjon av K-vitamin
K-vitamin har siden 1961 vært anbefalt satt intramuskulært første døgn postpartum (10).

Tidligere ble det brukt et Konakion-preparat som i tillegg til K-vitamin inneholdt tilsetningsstoffene Cremophor EL®, propylenglykol og fenol som konserveringsmiddel (16). Grunnet mistanke om at injeksjonen, muligens tilsetningsstoffer, kunne være medvirkende årsak til kreftutvikling hos barn, ønsket både helsepersonell og foreldre å gi K-vitamin på en annen måte. Intramuskulær injeksjon er heller ikke en god injeksjonsmåte da den gir risiko for lokalt traume, er lite populær hos foreldre og er dyr. Det kan også gi skader på vener, abscess og osteomyelitt. En liten risiko foreligger også for feiladministrering, altså at det blir gitt et annet preparat. Ekstremt høye konsentrasjoner i blod etter intramuskulær eller intravenøs injeksjon kan også ha negative effekter på andre proteiner og i andre organer. Risiko for svulst er nå avkreftet, og sannsynligvis er det heller ingen risiko for lymfoblastleukemi, men usikkerheten er skapt (17). von Kries mener dessuten at mangel på bevis ikke er det samme som at sammenheng kan utelukkes (16).

Det er nå kommet et reformulert Konakion-preparat (9). Det inneholder glykokolsyre og lecitin og er uten konserveringsmiddel. Konakion Novum (eller MM) kan gis både oralt og intramuskulært, men har ikke samme lange virketid som det 'gamle' Konakion. Ulemper ved oral administrasjon er usikker absorpsjon, kort virketid og store individuelle variasjoner i plasmanivå. Effekt av oralt K-vitamin er ikke vist i pålitelige studier (10). Skal K-vitamin gis oralt må det gis daglig eller ukentlig for å gi full beskyttelse. Dette krever at man kan stole på foreldrene. De land som mener det er problematisk bruker injeksjonen som man imidlertid ikke er sikker på gir fullgod beskyttelse om den gis bare en eller to ganger (13).

Erfaringer
Det foreligger lite dokumentasjon som sammenligner forskjellige regimers effekt på hyppighet av VKDB (4). Hvis land har en uniform praksis muliggjør det en retrospektiv analyse, men mange land mangler nasjonale retningslinjer. De fleste land som har gått over til et oralt regime, bruker fortsatt iintramuskulær injeksjon til risikogrupper for tidlig form av VKDB.

Det er gjort to Cochrane-studier på vitamin K (18,19). Den ene gikk gjennom studier som hadde til formål å se på om K-vitamin gitt før tidligfødsler forebygget neonatal periventrikulær blødning (18). I disse studiene var K-vitamin gitt oralt eller som injeksjon til mødre med risiko for å føde før termin. Hvis bare de beste studiene ble inkludert, kunne det ikke vises at K-vitamin forebygget slike blødninger.

Den andre Cochrane-studien så på om én dose K-vitamin gitt etter fødsel kunne forebygge klassisk og sen form av VKDB, om det er forskjell på oral og intramuskulær administrasjon og om gjentatte orale doser reduserer incidens (19). Forfatterne konkluderer med at 1 mg Konakion intramuskulært etter fødsel effektivt forebygger klassisk VKDB. Etter intramuskulær eller oral profylakse bedres de biokjemiske parametre på koagulasjonsstatus ved dag 1-7. Hverken intramuskulært eller oralt vitamin K er testet i randomiserte studier for effekt på den sene formen. Oralt K-vitamin er ikke testet i randomiserte studier på hverken klassisk eller sen form.

Danmark publiserte i 1996 erfaringer fra 3 års bruk av oral profylakse - 2 mg oralt etter fødsel og deretter 1 mg ukentlig i 3 md. (20). Totalt omfatter materialet 163 000 barn. Ingen tilfeller av sen VKDB ble oppdaget. Risikogruppen, den tidlige formen, fikk intramuskulær injeksjon ved fødsel.

Sveits publiserte nye retningslinjer i 1995 (21). Disse anbefaler 2 orale doser à 2 mg Konakion Novum dag 1 og 4. Schubiger understreker at det ikke vil beskytte mot den sene formen som ofte skyldes kolestatisk sykdom.

I New Zealand anbefales 1 mg intramuskulært ved fødsel, 0.5 mg til for tidlig fødte (22). Hvis foreldrene ikke samtykker til injeksjon, gis 2 mg oralt ved fødsel, 2 mg ved dag 3-5 og ved 4-6 ukers alder. Hvis barnet gulper innen første timen, gis en ny dose. Til høyrisikogrupper brukes ikke dette regimet.

Nederland bruker et regime med 1 mg oralt etter fødsel og deretter 25 mikrogram daglig fra dag 7 og i 3 md. til barn som ammes (23). De har et egnet oralt preparat på markedet. Nederlandske leger hevder daglig administrering av en lav dose er å foretrekke fordi K-vitamin har så kort halveringstid og barnet har minimal lagringskapasitet. Videre unngår man høye toppkonsentrasjoner.

I en nylig publisert studie fra Storbritannia presenterer Wariyar erfaringer med seks års bruk av K-vitamin oralt (24). Studien ble gjennomført i en region i Nord-England der man brukte felles regime med 1 mg oralt ved fødsel (unntak den lille gruppen med risiko for tidlig form som ble gitt 0.1 mg/kg im. rett etter fødsel). Foreldre ble bedt om å gi barna 1 mg oralt hver 14. dag i til sammen 6 uker. Deres konklusjon var at regimet ikke beskyttet godt nok spedbarn med asymptomatisk leversykdom. Foreldrene fulgte imidlertid godt opp slik at det ikke var problemer med compliance. Legg merke til at dette regime avviker både i doseintervall og varighet fra retningslinjer i Danmark, Nederland og New Zealand.

Anbefalingen i USA er fra 1993 og utgitt av American Academy of Pediatrics (25). De anbefaler en enkel intramuskulær dose på 0.5 til 1 mg. Samtidig anbefaler de at det utvikles et oralt produkt som i så fall burde gis som 2 mg ved fødsel og gjentatt etter 1-2 uker og 4 uker. Tilgjengelig informasjon tyder ikke på at et slikt preparat er godkjent (5).

Konklusjon
- Profylakse behøver bare gis til de som ammer. - Bare profylakse til mor under graviditet kan gi full beskyttelse mot tidlig form. Dersom mor har brukt antiepileptika, visse antibiotika, warfarin, rifampicin, isoniazid i svangerskapet, bør hun derfor profylaktisk bruke K-vitamin i hvert fall 2-4 uker før forventet fødsel. Ved tilstedeværelse av visse andre risikofaktorer for tidlig form er det aktuelt å gi en dose intramuskulært rett etter fødsel. - Profylakse mot klassisk og sen form kan gis etter en til to amminger. - Profylakse mot sen form gis i forlengelse av profylaksen mot klassisk form og bør pågå i 6 md. - Oral profylakse synes å gi like god beskyttelse som intramuskulær injeksjon forutsatt at profylakseregimet følges. Det finnes ikke noe standard regime. Det benyttes internasjonalt flere regimer og valg kan f.eks. avhenge av tilgjengelighet av orale legemiddelformer. Absorpsjonen av orale preparater kan variere. - Foreldre må få grundig informasjon og få være med på avgjørelse om valg av profylakseregime. Dersom foreldre ikke vil gi barnet en intramuskulær injeksjon, kan profylakse gis oralt med enten et daglig eller et ukentlig regime. Denne administrasjonsmåten er ikke godt dokumentert og er avhengig av at foreldre følger doseringsskjemaet. Det er også avhengig av at man observerer barnet etter at dosen er gitt. Hvis barnet gulper i løpet av første timen, må det nemlig gis en ny dose.

1. Sutor AH, von Kries R, Cornelissen EAM, McNinch AW, Andrew M. Vitamin K deficiency bleeding (VKDB) in infancy. On behalf of the ISTH Pediatric/Perinatal Subcommittee. Scientific and Standardization Committee Communications. Thromb Haemost 1999; 81: 456-61.
2. Zipursky A. Prevention of vitamin K deficiency bleeding in newborns. Br J Haematol 1999; 104: 430-7.
3. Suzuki S, Iwata G, Sutor AH. Vitamin K deficiency during the perinatal and infantile period. Semin Thromb Hemost 2001; 27: 93-8.
4. Cornelissen M, von kries R, Loughnan P, Schubiger G. Prevention of vitamin K deficiency bleeding: efficacy of different multiple oral dose schedules of vitamin K. Eur J Pediatr 1997; 156(2): 126-30.
5. Physicians' Desk Reference®. AquaMEPHYTON. MICROMEDEX® Healthcare Series Vol. 116 expires 06/03.
6. Statens legemiddelverk. Monografi (SPC). http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (30. april 2003).
7. British National Formulary no 44, September 2002. http://bnf.vhn.net/ (27. september 2002)
8. Autret-Leca E, Jonville-Béra A-P. Vitamin K in neonates. How to administer, when and to whom. Paediatr Drugs 2001; 3(1): 1-8.
9. Greer FR, Marshall SP, Severson RR, Smith DA, Shearer MJ, Pace DG, Joubert PH. A new mixed micellar preparation for oral vitamin K prophylaxis: randomised controlled comparison with an intramuscular formulation in breast fed infants. Arch Dis Child 1998; 79: 300-5.
10. Anon. Prevention of haemorrhagic disease of the newborn. Routine vitamin K1 administration is justified. Prescr Int 1998; 36: 125-7.
11. Rang HP et al, editors. Pharmacology 1999; 4th ed.: 314-5.
12. Dollery C, editor. Therapeutic Drugs 1999; 2nd ed.: V48-V52.
13. Schubiger G, Grüter J, Shearer MJ. Plasma vitamin K1 and PIVKA-II after oral administration of mixed-micellar or Cremophor EL-solubilized preparations of vitamin K1 to normal breast-fed newborns. J Paed Gastroenterol Nutr 1997; 24: 280-4.
14. RELIS database 2002; spm.nr. 486, RELIS Nord-Norge.
15. Cornelissen M, Hirasing R. Vitamin K for neonates. BMJ 1994; 309(6966): 1441-2.
16. von Kries R. Oral versus intramuscular phytomenadione. Safety and efficacy compared. Drug Safety 1999; 21(1): 1-6.
17. Roman E, Fear NT, Ansell P et al. Vitamin K and childhood cancer: analysis of individual patient data from six case-control studies. Br J Cancer 2002; 86(1): 63-9.
18. Crowther CA, Henderson-Smart DJ. Vitamin K prior to preterm birth for preventing neonatal periventricular haemorrhage. Cochrane review. In: The Cochrane Library, Issue 1, 2002 (www.cochrane.org/cochrane/revabstr/ab000229.htm)
19. Puckett RM, Offringa M. Prophylactic vitamin K for vitamin K deficiency bleeding in neonates. Cochrane review. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2002 (www.update-software.com/abstracts/ab002776.htm
20. Hansen KN, Ebbesen F. Neonatal vitamin K prophylaxis in Denmark: three years' experience with oral administration during the first three months of life compared with one oral administration at birth. Acta Pædiatr 1996; 85: 1137-9.
21. Schubiger G, Stocker C, Bänziger O, Laubscher B, Zimmermann H. Oral vitamin K1 prophylaxis for newborns with a new mixed-micellar preparation of phylloquinone: 3 years experience in Switzerland. Eur J Pediatr 1999; 158: 599-602.
22. Vitamin K prophylaxis in the newborn. Prescriber Update 2001; no. 21. Medsafe, New Zealand. www.medsafe.govt.nz/profs/PUarticles/vitk.htm
23. Tripp JH, McNinch AW. The vitamin K debacle: cut the Gordian knot but first do no harm. Arch Dis Child 1998; 79: 295-7.
24. Wariyar U, Hilton S, Pagan J, Tin W, Hey E. Six years' experience of prophylactic oral vitamin K. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2000; 82: F64-F68.
25. American Academy of Pediatrics. Controversies concerning vitamin K and the newborn (RE9302). Pediatrics 1993; 91(5): 1001-3. www.aap.org/policy/04357.html