Tramadol som smertebehandling hos eldre

Fråga: Lege ber om en vurdering av tramadol som smertestillende middel til eldre.

Svar: Tramadol er et svakt opioid, en ikke-selektiv opioidagonist. I tillegg hemmer tramadol gjenopptak av noradrenalin og stimulerer serotoninfrigjøring, noe som også kan medvirke til den analgetiske effekten (1). Svake opioider, som kodein og tramadol, er på trinn 2 i WHO's smertetrapp for kreftrelatert smerter (brukes også generelt for ikke-maligne smerter). Disse stoffene brukes i behandling av milde til moderate smerter, ofte i kombinasjon med NSAIDs eller paracetamol (2-4).

Kinetikk
Tramadol er et racemat som o-demetyleres til en aktiv metabolitt, M1, over CYP2D6. CYP2D6 er et polymorft enzym og deler av befolkningen har genvarianter som gir redusert metabolisme via dette enzymet (kalt langsomme omsettere ('poor metabolisers'), utgjør ca 5-10 %). Disse kan få redusert effekt av tramadol, siden den analgetiske effekten delvis skyldes den aktive metabolitten. Når CYP2D6-aktivitet er redusert akkumuleres de to tramadolenantiomerene, mens mindre omdannes til M1. Da vil den monaminerge effekten av tramadol, som medieres av moderstoffet, økes, mens den opioidanalgetiske effekten, som medieres av M1, reduseres. Det er vist at det blant ikke-respondere er en større andel som er langsomme omsettere (46%) enn raske omsettere (21,6 %), og langsomme omsettere trenger 2-4 ganger mer tillegg av smertestillende (5). Dette viser at ulike genetiske varianter vil ha betydning for pasienters effekt og bivirkninger av tramadol.

Bivirkninger
Svimmelhet er en vanlig og trolig doseavhengig bivirkning av tramadol, opp mot 30 % opplever dette. Gastrointestinale bivirkninger som munntørrhet, kvalme, oppkast og forstoppelse er også vanlig (1,6). Ulike CNS-symptomer som angst, nervøsitet, agitasjon, tremor, eufori, humørsvingninger og hallusinasjoner er også nokså vanlig og forekom i kliniske studier hos henholdsvis 1, 11 og 14 % hos pasienter som fikk tramadol i 7, 30 og 90 dager (6). Tramadol senker krampeterskelen og kan gi kramper, og bør ikke gis sammen med andre krampeterskelnedsettende legemidler som serotoninreopptakshemmere, tricykliske antidepressiva og antipsykotika. Det er også risiko for serotonergt syndrom når tramadol kombineres med andre midler med serotonerg effekt (1,6).

Avhengighet og misbruk er et sentralt problem ved opioidbehandling, og gjelder også for tramadol (7). I følge terapianbefaling fra Legemiddelverket om bruk av opioider ved behandling av langvarige, ikke-maligne smertetilstander er det akseptabelt med en moderat og konstant dose på 150 mg tramadol per døgn, men alarmklokkene bør ringe dersom daglig dose er i ferd med å overstige 150 mg (8).

Tramadol hos eldre
Behandling av ulike typer smerte hos eldre bør i prinsippet følge de retningslinjer som gjelder for smertebehandling generelt, i det videre nevnes noen forhold som det er greit å være oppmerksom på ved bruk av tramadol hos eldre.

Eldre mennesker har ofte redusert lever -og nyrefunksjon som man må ta hensyn til ved farmakologisk smertebehandling. De har også en økt sensitivitet for CNS-aktive legemidler, deriblant opioider. Endret farmakokinetikk og farmakodynamikk hos eldre medfører endret effekt, sensitivitet og toksisitet sammenlignet med yngre mennesker (4).

Dosen av tramadol skal reduseres hos pasienter med redusert nyrefunksjon fordi elimineringstiden av tramadol og dens aktive metabolitt forlenges. Ved kreatinin clearence under 30 ml/min anbefales en dose på 50 -100 mg hver 12. time, og ikke over 200 mg per døgn. Ved leverchirrose anbefales 50 mg hver 12. time (6). Hos eldre personer bør man generelt være forsiktig med doseringen og starte i nedre del av doseringsintervallet, av hensyn til redusert lever- og nyrefunksjon og annen samtidig sykdom og komedikasjon. Pasienter over 75 år får høyere serumkonsentrasjon (208 ng/mL) og lenger halveringstid (7 timer) enn pasienter mellom 65 og 75 år (henholdsvis 162ng/mL og 6 timer) etter en tablett tramadol. Pasienter over 75 år får også oftere bivirkninger, gastrointestinale bivirkninger som begrenset bruken beskrives hos 30 % av de over 75 år sammenlignet med 17 % hos de under 65 år. Det anbefales derfor at tramadol brukes med stor forsiktighet hos de over 75 år (6).

Konklusjon
Ved bruk av tramadol hos eldre personer må det taes hensyn til at disse ofte har redusert lever -og nyrefunksjon, og at de derfor har økt risiko for bivirkninger av tramadol. Av den grunn må doseringen være i nedre del av doseintervallet. Eldre kan også være mer sensitive for CNS-bivirkninger enn yngre mennesker. Tramadol kan gi kramper og bør ikke kombineres med andre midler som senker krampeterskelen. Det bør heller ikke gis sammen med serotonerge legemidler pga. risiko for serotonergt syndrom Det er generelt stor individuell variasjon i respons grunnet tramadols metabolisme over det polymorfe enzymet CYP2D6.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Nobligan. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 5. januar 2004).
2. Den norske legeforening. Retningslinjer for smertebehandling, mai 2004. (under revisjon)
3. Verdens helseorganisasjon. WHO's pain ladder. www.who.int/cancer/palliative/painladder/en/ (12. desember 2008)
4. Nikolaus T, Zeyfang A. Pharmacological treatments for persistent non-malignant pain in older persons. Drugs Aging 2004; 21(1): 19-41.
5. Rollason V et al. Pharmacogenetics of analgesics: toward the individualization of prescription. Pharmacogenomics 2008; 9(7): 905-33.
6. McEvoy GK, editor. The AHFS Drug Information 2008. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2008. Electronic version, (11.desember 2008).
7. Näslund S, Dahlquist R. Tramadolanvändning kan skapa beroende och missbruk. Läkartidningen 2003; 9(100); 712-4.
8. Statens legemiddelverk. Terapianbefaling: Bruk av opioider ved behandling av langvarige, non-maligne smertetilstander - en oppdatering. (sist gjennomgått 28.03.2008)