Antidepressiva og graviditet

Fråga: Lege ønsker en oppdatert gjennomgang av antidepressiva og graviditet.

Svar: Konklusjon
En fersk dansk oversiktsartikkel gir en grundig gjennomgang av behandling av depresjon i svangerskap, inkludert medikamentvalg. Citalopram, fluoksetin, sertralin og venlafaksin anses tryggest. Antidepressiva tidlig i graviditet er ikke forbundet med noen sikker økt forekomst av misdannelser med unntak av paroksetin som er assosiert med økt risiko for hjertemisdannelser. For de sist godkjente antidepressiva som duloksetin, escitalopram, fluvoksamin, mirtazapin og reboksetin er erfaringsgrunnlaget tynt. Behandling før påvist graviditet bør startes opp med et av de nevnte. Dersom det er grunn til å tro at behandling må fortsettes også under amming, bør det velges et som også er anbefalt under amming. Disse er citalopram, fluoksetin, paroksetin og sertralin. Aktuelle valg blir da citalopram, fluoksetin og sertralin.

Medisinering med antidepressiva like før fødselen øker risikoen for visse neonatale symptomer, som respirasjonsproblemer, hypoglykemi og neonatale kramper, noe som trolig skyldes abstinenser hos barnet. Selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) bør trolig foretrekkes fremfor trisykliske antidepressiva under graviditet, men ved manglende effekt av et SSRI, kan det skiftes til et trisyklisk, f.eks. nortriptylin.

Utredning
Det er nylig publisert en dansk gjennomgang av medikamentell behandling av depresjon under graviditet og amming (1). Artikkelen er fritt tilgjengelig på nett. Den konkluderer således når det gjelder graviditet og depresjon:

- prevalens av depresjon i fertil alder er høy
- samtaleterapi skal forsøkes først, hvis det er mulig og anses forsvarlig
- medisinsk behandling kan ofte startes opp i allmennpraksis i samråd med psykiater, fødselslege og barnelege
- ved alvorlig depresjon eller depresjon med psykosesymptomer bør kvinnen henvises til psykiatrisk avdeling.

Bruk av antidepressiva tidlig i graviditet er ikke forbundet med noen sikker økt forekomst av misdannelser. Dersom en kvinne har brukt et antidepressivum i første del av svangerskapet bør dette ikke være årsak til at svangerskapet avbrytes. Medisinering med antidepressiva like før fødselen øker imidlertid risikoen for visse neonatale symptomer, som respirasjonsproblemer, hypoglykemi og neonatale kramper, noe som trolig skyldes abstinenser hos barnet. Selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) bør trolig foretrekkes fremfor trisykliske antidepressiva da studier har vist at SSRI'ene i mindre grad er forbundet med misdannelser og neonatale symptomer. Paroksetin bør om mulig unngås tidlig i graviditet da det antydes økt risiko for hjertemisdannelser ved bruk av dette (2,3). Danske kilder oppgir at fluoksetin er det best dokumenterte preparatet under graviditet, men sier også at citalopram og sertralin sannsynligvis er like gode alternativer (3).

Paroksetin og hjertemisdannelser
I en dansk kohortestudie med 1054 gravide kvinner som brukte SSRI-preparater tidlig i svangerskapet var estimert relativ risiko for alle misdannelse sammenlignet med normalbefolkningen 1,4 (95 % KI 1,1-1,9), og relativ risiko for hjertemisdannelse 1,6 (95 % KI 1,0-2,6). En amerikansk retrospektiv studie gjennomført av produsenten GlaxoSmithKline sammenlignet nyfødte eksponert for paroksetin (n=704) i første trimester med nyfødte eksponert for andre antidepressiva i første trimester. 4 % av nyfødte eksponert for paroksetin hadde misdannelser, herav 2 % hjertemisdannelser. Estimert relativ risiko for alle typer misdannelser var 2,20 (95 % KI 1,34-3,63) og estimert relativ risiko for hjertemisdannelser var 2,08 (95 % KI 1,03-4,23). En retrospektiv kohortestudie med data fra en amerikansk helseforsikringsdatabase identifiserte 5956 barn hvis mor hadde brukt antidepressiva i første trimester (paroksetin ble brukt av 815). Risiko for misdannelse var større for paroksetin enn for andre antidepressiva (4 % versus 2 %; estimert relativ risiko 1,8, 95 % KI 1,2-2,8). Prevalens av hjertemisdannelser blant nyfødte eksponert for paroksetin var 1,5 % sammenlignet med 1 % på alle andre antidepressiva. En kasus-kontroll studie fra et amerikansk fødselsregister fant en relativ risiko for omfalocele på 3,0 hos barn eksponert for SSRI, med høyest relativ risiko ved bruk av paroksetin (6,3). Det ble i denne studien også funnet økt relativ risiko (1,8) for kraniosynostose hos barn eksponert for SSRI i svangerskapet (4).

Pulmonal hypertensjon
Behandling med et SSRI etter 20. svangerskapsuke er assosiert med noe økt risiko for vedvarende pulmonal hypertensjon hos barnet (PPHN, persistent pulmonary hypertension of the newborn). I en kasus-kontroll studie publisert i 2006 (5), fant man en lett økt risiko for PPHN hos nyfødte der mor hadde brukt SSRI etter 20. svangerskapsuke. Normalt forekommer sykdommen hos ca. 2 av 1000 fødsler, mens det i studien ble funnet PPHN hos 6-12 i SSRI-gruppen. Antallet kasus var for lavt til å konkludere om enkelte SSRI-preparater kan medføre større risiko enn andre, og om dette er en doseavhengig effekt. Resultatene fra denne studien er derfor et signal som må bekreftes av større studier. Utifra funn i denne studien vil man kunne forvente at inntil 1 % av graviditetene hos kvinner som har brukt SSRI etter 20. svangerskapsuke, kan resultere i barn med denne lidelsen. Den absolutte risikoen er altså liten. Inntil det foreligger flere data anbefaler Statens legemiddelverk at man bør være forsiktig med å bruke et SSRI i siste del av svangerskapet. Pasient og lege må i hvert enkelt tilfelle nøye vurdere behovet for antidepressiv behandling opp mot risiko for sykdom hos barnet (6).

Neonatale symptomer, nevrologiske senskader
Prescrire oppgir at mellom 20 % og 30 % av nyfødte eksponert for SSRI-preparater i siste del av svangerskapet får neonatale symptomer som agitasjon, unormal muskeltonus, kramper og hyponatremi. Det er også rapportert om tilfeller av blødning, blant annet intrakraniell blødning, etter eksponering for SSRI i siste del av svangerskapet (4). Muligheten for at bruk av antidepressiva i siste del av svangerskapet skal kunne påvirke hjernens utvikling hos barnet er ennå ikke vist, men antidepressiva bør av denne grunn brukes med forsiktighet. Om kvinnen har stort behov for medisinering bør imidlertid dette ikke være årsak til seponering (2,3).

Det ble i februar 2007 publisert en artikkel om effekter på nyfødte ved bruk av SSRI og venlafaksin (et SNRI) under svangerskap (7). Artikkelen omtaler en retrospektiv kohortestudie med mødre inkludert i tidsrommet januar 2002 til juli 2004. 76 mødre som ble behandlet med SSRI eller venlafaksin under svangerskapet og 90 ubehandlede mødre ble analysert. Symtomer fra sentralnervesystemet (tremor, oppskakethet, agitasjon, spasmer, hyper- eller hypotoni, irritabilitet og søvnforstyrrelse) og respirasjonssystemet (apné/bradykardi og takypné) ble ofte observert hos eksponerte barn (hhv hos 63,2 % og 40,8 %). Symptomene kom i løpet av første døgn etter fødselen og forsvant i løpet av 5 dager. Symptomene var altså forbigående. Premature barn hadde oftere symptomer enn barn født ved termin.

Tricykliske antidepressiva
Om det er ønskelig å bruke et trisyklisk antidepressivum (TCA) bør det velges et preparat som gir liten risiko for ortostatisk hypotensjon og antikolinerge effekter, f.eks. nortriptylin eller desipramin. Seponeringssymptomer er også observert hos nyfødte ved behandling med TCA i siste del av svangerskapet. TCA har i stor grad blitt erstattet av SSRI ved behandling av depresjon på grunn av mindre tendens til å gi antikolinerge effekter, og som tidligere nevnt er SSRI betraktet som et bedre alternativ ved behandling av depresjon under graviditet (3,8). Bruk av andre antidepressiva (mirtazapin, reboksetin mfl.) under graviditet er foreløpig for dårlig dokumentert og kan derfor ikke anbefales (8).

Dosering under svangerskapet
I 2. og 3. trimester medfører fysiologiske endringer hos den gravide kvinnen at plasmakonsentrasjonen av mange legemidler synker. Det kan derfor være nødvendig å øke dosen for å beholde adekvat effekt under disse periodene. For å unngå at fosteret utsettes for en unødig høy eksponering eller at den gravide kvinnen får en subterapeutisk dose, kan det være verdifullt å følge den gravide med måling av serumkonsentrasjonen og justere dosen etter disse målingene gjennom graviditeten dersom effekt synes å avta (9).

1. Nielsen RE, Stage KB, Christensen PM et al. Medikamentel behandling af depression under graviditet eller amning. Ugeskr Læger 2007; 169(16): 1442-4. http://www.ugeskriftet.dk/LF/UFL/2007/16/pdf/VP51026.pdf
2. Källen B. Läkemedel och fosterskador. Antidepressiva. http://www.janusinfo.se/gravreg/ (Publisert 24.01.2007).
3. Institut for Rationel Farmakoterapi. SSRI og graviditet - risiko for misdannelser? (Publisert 29.06.2006).
4. SSRI antidepressants and birth defects. Prescrire Int 2006; 15(86): 222-3.
5. Chambers CD, Hernandez-Diaz S et al. Selective serotonin reuptake inhibitors and risk of persistent pulmonary hypertension of the newborn. N Engl J Med 2006; 354: 579-87.
6. Madsen S. Selektive serotoninreopptakshemmere og pulmonal hypertensjon hos nyfødte (publisert 9. februar 2006). http://www.legemiddelverket.no/
7. Ferreira E, Carceller AM et al. Effects of selective serotonin reuptake inhibitors and venlafaxine during pregnancy in term and preterm neonates. Pediatrics 2007; 119: 52-59.
8. Eberhard-Gran M, Eskild A. Treating mood disorders during pregnancy: safety considerations. Drug Saf 2005; 28(8): 695-706.
9. Spigset O. Hägg S. Nya antidepressiva läkemedel under graviditet og amming. Läkemedelskoncentration bör följas och lägsta möjliga dos ges. Läkartidn 2004; 13(101): 1176-81.