Forlenget halveringstid for digitoksin hos gamle

Fråga: Farmasøyt spør hva forklaringen er på at digitoksin ofte har lengre halveringstid hos eldre enn hos yngre.

Svar: Eldre personer har ofte endret legemiddelomsetning sammenliknet med yngre, og har ofte økt følsomhet for legemidler, særlig de med virkning på sentralnervesystemet. Den endrete legemiddelomsetningen vil kunne være forårsaket av mer eller mindre permanente endringer forbundet med alderdommen, så som endret absorpsjon, distribusjon, metabolisme og/eller ekskresjon av legemidler. I tillegg vil mer situasjonsbestemte tilstander som underernæring, dehydrering, infeksjoner, elektrolyttforstyrrelser eller overdosering kunne påvirke legemiddelomsetningen.

En rekke av de ovennevnte forandringene vil kunne endre digitoksins halveringstid.
Distribusjonen vil kunne være endret pga. forandret kroppssammensetning med økt andel fettvev, nedsatt andel muskelmasse og vann. Dette vil ha stor effekt på distribusjon av legemidler og dermed på distribusjonsvolumet (Vd). For legemidler som distribueres til fettvev, vil distribusjonsvolumet øke; fettvevet fungerer som et reservoar og halveringstiden øker. Vannløselige legemidler og legemidler som distribueres til muskelmasse får nedsatt distribusjonsvolum og dermed kortere halveringstid (1). Det har tidligere vært antatt at nedsatt albuminnivå hos gamle vil gjøre at legemidler som har en høy grad av albuminbinding vil få en større fraksjon av legemidlet i fri form i plasma. Man mener imidlertid nå at økt nivå med fritt legemiddel (pga. lavere serumproteinbinding) for et legemiddel med restriktiv eliminasjon vil gi en ny steady state hvor konsentrasjonen av fritt legemiddel er uforandret og totalkonsentrasjonen er redusert, dvs. nedsatt halveringstid og nedsatt distribusjonsvolum.

Metabolismen hos eldre vil kunne være endret. Det vil kunne være redusert hepatisk blodstrøm med opptil 40%, noe som vil redusere tilførselen av legemidler til leveren betydelig. Dette vil forlenge halveringstiden og øke serumkonsentrasjonen. Også nedsatt metabolsk kapasitet vil kunne gi forlenget halveringstid og høyere serumkonsentrasjon av legemidler, denne er vist å kunne være redusert med opptil 60% (1). Ekskresjonen vil kunne være endret hos eldre pga. nedsatt nyrefunksjon.

Digitoksin har utstrakt distribusjon til alle kroppens vev, og har et distribusjonsvolum på 0,5 l/kg. Distribusjonsvolumet er tilsynelatende lavt pga. stoffets høye proteinbinding. Digitoksin metaboliseres i lever via fire forskjellige nedbrytningsveier hvorav den ene er via digoksin. Det sies allikevel at nedsatt nyrefunksjon omtrent ikke endrer farmakokinetikken til digitoksin og at vedlikeholdsdosen ved nyresvikt er uendret (2,3). I likevektstilstand utskilles 25% uforandret, og noe reabsorberes. Halveringstiden er på 4-9 dager.

Det henvises i spørsmålet til en artikkel i Tidsskrift for den norske legeforening (4). Artikkelen beskriver seks gamle pasienter innlagt med digitalisforgiftning, der halveringstiden for digitoksin måles til gjennomsnittlig 25 dager. En rekke faktorer beskrives som vil kunne påvirke omstningen av digitoksin; undervektighet, lav albuminkonsentrasjon, forhøyet kreatinin, lavt kalium og magnesium. Flere andre momenter vil også kunne være av betydning for den lange halveringstiden hos disse pasientene: enterohepatisk resirkulasjon vil kunne være endret, og på grunn av den høye alderen kan de godt ha nedsatt metabolisme og blodgjennomstrømning i leveren og derav forlenget halveringstid. Digitoksinkonsentrasjonen er i den aktuelle artikkelen målt ved immunologisk teknikk. Denne metoden måler totalt digitoksin, dvs både albuminbundet og fritt, i tillegg måles metabolittene digitoksigenin, digitoksigenin-mono-digitoksosid og digitoksigenin-bis-digitoksosid. Hvis disse pasientene hadde opphopning av metabolitter og metabolittene har lengre halveringstid enn digitoksin, vil man måle forlenget halveringstid for digitoksin ved denne immunologiske metoden (5). Det er også mulig at pasientene har brukt interagerende legemidler som hemmer metaboliserende enzymer som CYP3A4 eller P-glykoprotein.

Konklusjon
En rekke faktorer vil kunne være av betydning som forklaring på forlenget halveringstid for digitoksin hos gamle, men lav albumin skulle normalt gi kortere halveringstid for digitoksin.

1. Dhillon S, Kostrzewski A, editors. Clinical Pharmacokinetics 2006; Chapter 5: Clinical pharmacokinetics in the elderly. Pharmaceutical Press.
2. Dollery C, editor. Therapeutic drugs 1999; 2nd ed.: D118-123.
3. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no/ (24. februar 2009).
4. Bøhmer T, Røseth A. Forlenget halveringstid for digitoksin hos de eldste. Tidsskr Nor Legeforen 1999; 119 (3): 369-70.
5. Overlege. Avdeling for medisinsk biokjemi og klinisk farmakologi, Oslo Universitetssykehus, Ullevål, pers.medd. 3. mars 2009.