Sikkerhet ved langtidsbruk av Tofupill

Fråga: Mange pasienter bruker Tofupill med god effekt for overgangsplager. Spørsmålsstiller spør om dette er et trygt preparat for å unngå og bruke hormoner.

Svar: Tofupill (også kalt Femarelle) er basert på tofu, som er et produkt laget av soyabønner. Tofu og andre soyapreparater inneholder planteøstrogener (fytoøstrogener), en heterogen gruppe ikke-steroide planteforbindelser som binder til østrogenreseptorer. Aktiviteten likner selektive østrogenreseptormodulerende stoffer (SERM), som har agonistisk effekt i noen vev og antagonistisk effekt i andre vev. De antatt aktive forbindelsene i tofu (isoflavoner, kumestaner og lignaner) antas å ha varierende grad av østrogenaktivitet. Disse finnes i ulike typer og mengder i forskjellige soyapreparater, avhengig av produksjonsteknikk og innholdet i det opprinnelige soyaproduktet. Produsenten kaller den spesifikke sammensetningen av substanser fra soyabønner som inngår i Tofupill/Femarelle for DT56a, og oppgir at kumestaner og lignaner er de viktigste substansene (1,2). Hver kapsel inneholder 322 mg av DT56a (2). Vi har ikke funnet at den faktiske sammensetningen av DT56a er beskrevet.

Soyaprodukter og sikkerhet
Mange soyaprodukter er standardisert mht. innhold av isoflavoner, og det er disse det finnes mest informasjon om. I et standard oppslagsverk om naturmedisin vurderes sikkerheten ved bruk av slike produkter. Soyaproteinprodukter med 185 isoflavoner daglig regnes som "sannsynligvis sikkert" ved bruk opp til 16 uker. Soyaekstrakter med isoflavoner i doser på 35-120 mg daglig er klassifisert som "mulig sikkert", mens større usikkerhet er knyttet til bruk av høye doser soyaekstrakter over tid. Dette er spesielt knyttet til usikkerheten rundt risikoen for utvikling av endometriehyperplasi. En studie viste at postmenopausale kvinner som brukte soya isoflavontabletter 150 mg daglig i 5 år hadde en økt forekomst av endometriehyperplasi. Det finnes imidlertid ingen holdepunkter for at inntak av en diett som er spesielt rik på soyaholdig mat har denne potensielle bivirkningen. Personer med en spesielt soyarik diett har tvertimot muligens en redusert risiko for endometriecancer (3).

Det er ikke avklart om soya øker risiko for endometriehyperplasi, eller reduserer risiko for endometriekreft. Det har vært diskutert om soya beskytter eller øker risiko for brystkreft, ettersom foreliggende resultater er motstridende. Det er noen data som tyder på at soya kan hemme syntese av tyreoideahormon og gi økt sekresjon av TSH, muligens bare hos pasienter med jodmangel. Risiko for blære- og magekreft, eventuelt redusert risiko på grunn av forskjellige soyaprodukter har også vært diskutert, men er heller ikke avklart. De kliniske studiene som er gjort er såpass få og pasientmaterialet såpass lite, at langtidseffekter og mindre vanlige bivirkninger etter alt å dømme ikke er avklart (3,4).

Tofupill og sikkerhet
Da det faktiske innholdet/sammensetningen av Tofupill ikke er kjent, kan man ikke uten videre ekstrapolere sikkerhet ved bruk av andre soyaprodukter direkte til Tofupill. Det finnes noen få studier på Tofupill som også omhandler bivirkninger. I en dobbeltblind randomisert studie over 1 år ble 98 friske postmenopausale kvinner inkludert. Pasientene i studiegruppen fikk standard dose Tofupill (644 mg/dag) og kontrollgruppen fikk lav dose Tofupill (344 mg/dag), 250 mg kalsiumfosfat og 8 mg vitamin E. Ingen av pasientene rapporterte bivirkninger, og det var ingen endring i endometrietykkelsen eller i nivå av FSH og østradiol. Det ble oppgitt at syv pasienter frafalt av andre årsaker (1,5). Denne studien er altfor liten og går over for kort tid til å kunne avdekke sjeldne bivirkninger.

Den samme forskergruppen har i en tilnærmet identisk dobbeltblind randomisert studie sammenlignet effekten av standard dose (SD) Femarelle (644 mg/dag) med lav dose (LD) Femarelle (344 mg/dag) på menopausale symptomer. Hundre og femti friske postmenopausale kvinner ble inkludert i studien som varte i 1 år, hvorav 80 fullførte (38 fikk SD og 42 fikk LD). Frafallet ble oppgitt å skje hovedsakelig tidlig i studien og av personlige årsaker. Ingen av pasientene rapporterte bivirkninger, og ingen som fullførte fikk endret endometrietykkelse eller nivå av FSH, østradiol eller TSH. Også denne studien mangler placebogruppe, og det er påfallende at ingen av de til sammen om lag 200 pasientene som i disse to studiene har fått behandling i opp mot ett år rapporterte bivirkninger, da det er vanlig at også placebobehandlede pasienter rapporterer bivirkninger (1,6). Forfatternes ev. interessekonflikter er ikke oppgitt.

Prekliniske studier indikerer at DT56a i beskjeden grad påvirker uterus eller brystkreftceller (1).

Konklusjon
Dokumentasjonen rundt Tofupill og andre soyapreparaters kliniske og farmakologiske effekter er begrenset. Bruk av Tofupill hos 200 kvinner i løpet av 1 år gav ingen rapporterte bivirkninger eller endret endometrietykkelse eller nivå av FSH, østradiol eller TSH. De kliniske studiene som er gjort er imidlertid såpass få og pasientmaterialet såpass lite, at langtidseffekter og mindre vanlige bivirkninger etter alt å dømme ikke er avklart. Forsiktighet ved langtidsbruk og individuell vurdering anbefales inntil bedre dokumentasjon foreligger.

1. RELIS database 2007; spm.nr. 1379, RELIS Nord-Norge. (www.relis.no)
2. Arcon Norway AS, Tofupill. Produktmonografi for leger og farmasøyter
3. Natural Medicines Comprehensive Database. Soy. http://www.naturaldatabase.com/ (28. april 2009).
4. RELIS database 2005; spm.nr. 2587, RELIS Sør. (www.relis.no)
5. Yoles I, Yogev Y et al. Tofupill/Femarelle (DT56a): a new phyto-selective estrogen receptor modulator-like substance for the treatment of postmenopausal bone loss. Menopause 2003; 10(6): 522-5.
6. Yoles I, Yogev Y et al. Efficacy and safety of standard versus low-dose Femarelle (DT56a) for the treatment of menopausal symptoms. Clin Exp Obstet Gynecol 2004; 31(2): 123-6. (abstract)