ACE-hemmere og angiotensin II-reseptorantagonister i 1. trimester

Fråga: Kvinne bruker kandesartan (Atacand) 4 mg daglig. Hun er gravid i uke 9-10. Atacand er seponert nå. Er det noen risiko for fosteret?

Svar: ACE-hemmere og angiotensin II-antagonister brukes i behandlingen av høyt blodtrykk, men brukes nå i økende grad også profylaktisk mot migrene (ikke godkjent indikasjon). Studier fra utlandet har vist at bruken av disse legemidlene er økende, og legemidlenes fosterskadelige effekter sammen med utvidet bruk og en høy forekomst av ikke-planlagte graviditeter, gjør at bruk hos kvinner i fertil alder er problematisk (1,2).

Angiotensin II-antagonister og ACE-hemmere har i Norge inntil nylig vært kontraindisert i hele graviditeten. Nylig er dette endret, slik at bruk i første trimester ikke lenger er kontraindisert. Bakgrunnen for denne endringen er en gjennomgang gjort av EMEA (den europeiske legemiddelmyndigheten) med tanke på europeisk harmonisering av preparatomtaler. EMEA har gjennomgått dokumentasjonen på mulige fosterskader ved bruk av ACE-hemmere og angiotensin II-antagonister i løpet av 1. trimester og konkluderer med at fosterskader ikke er dokumentert, men at (mangelen på) tilgjengelige data antyder at slik bruk heller ikke kan regnes som helt trygt og at bruk i 1. trimester bør unngås. EMEA anbefaler at behandling med ACE-hemmere og angiotensin II-antagonister ikke må startes i løpet av graviditet (3,4). Hvis ikke fortsatt bruk av ACE-hemmere eller angiotensin II-antagonister ansees å være essensiell, bør pasienter som planlegger graviditet bytte til andre antihypertensiva/migrenemidler som er regnet for å være trygge i graviditeten. Når graviditet er inntrådt, må behandling med ACE-hemmere og angiotensin II-antagonister opphøre umiddelbart, og pasienten skifte til annen antihypertensiv behandling/migrenebehandling hvis det er indisert.

Det er godt dokumentert at bruk av ACE-hemmere i 2. og 3. trimester er forbundet med økt risiko for fosterskader, særlig relatert til nyreskader som nyremisdannelser, anuri, nyresvikt og oligohydramnion, men også intrauterin vekstretardasjon, skjelettmalformasjoner, defekter i forkalkning av calvariet, pulmonal hypoplasi, neonatal hypotensjon og død (5). Virkningsmekanismen er knyttet til effekter på nyrene og renin-angiotensinsystemet. ACE-hemmere reduserer blodstrømmen til livmoren og navlestrengen, passerer morkaken og affiserer fosteret direkte ved å indusere føtal hypotensjon. Dermed blir fosterets blodstrøm til nyrene redusert, noe som gir nedsatt glomerulær filtrasjonsrate (GFR) og nedsatt urinproduksjon. Ekstremitetskontrakturer, forsinket utvikling av skallens skjelett, lungehypoplasi og vekstretardasjon er alle konsekvenser av oligohydramnion (5,6). Fosterets nyrer begynner å fungere rundt 10. gestasjonsuke (6). Det har derfor vært antatt at bruk kun i 1. trimester ikke er forbundet med fosterskade. Det er imidlertid publisert en epidemiologisk kohortestudie fra USA som antyder at bruk av ACE-hemmere i 1. trimester gir 2,7 ganger økt risiko for fosterskader. Særlig er risikoen økt for misdannelser i hjerte-/kar- og sentralnervesystemet (7). Den absolutte risikoen for alvorlige medfødte misdannelser var 7,1 % hos de som ble eksponert fra ACE-hemmere i 1. trimester sammenlignet med 2,63 % hos de som ikke ble eksponert for antihypertensiv medikasjon. Denne studien er blitt kritisert for metodologiske svakheter, og, pga. lavt antall hendelser og manglende bekreftelse av funnene, regnes ikke teratogene effekter for å være påvist (8,9).

Det finnes mindre dokumentasjon på fosterskader ved bruk av angiotensin II-antagonister, men med samme virkning på renin-angiotensinsystemet som ACE-hemmere og funn av tilsvarende fosterskader ved bruk i 2. og 3. trimester, antas det at angiotensin II-antagonister gir samme risiko for fosterskader (6,10).

Forbruk i Norge og meldte bivirkninger
I 2008 var det nesten 5000 kvinner mellom 20 og 39 år som hentet ut minst en resept på midler med virkning på renin-angiotensinsystemet (ACE-hemmer, angiotensin II-antagonister) (11). Det mest brukte preparatet er kandesartan (Atacand, Amias). Forbruket har vært jevnt økende fra 2004 til 2008. Det er rapportert to fosterskader etter bruk av kandesartan til RELIS de siste 2 år.

Konklusjon
Det er ikke dokumentert at bruk av ACE-hemmere eller angiotensin II-antagonister i svangerskapets 1. trimester er forbundet med fosterskader, men mangelen på dokumentasjon, samt de alvorlige fosterskadene som er sett ved bruk i 2. og 3. trimester gjør at disse preparatene ikke kan regnes som trygge og derfor bør unngås også i 1. trimester. Ved graviditet hos kvinne som bruker slike preparater må disse seponeres så snart graviditet er oppdaget. Bruk i løpet av 1. trimester, som hos denne kvinnen, anses ikke å gi grunnlag for å diskutere svangerskapsavbrudd.

1. Bowen ME, Ray WA et al. Increasing exposure to angiotensin-converting enzyme inhibitors in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2008; 198: 291.e1- 291.e5.
2. Martin U, Foreman MA et al. Use of ACE inhibitors and ARBs in hypertensive women of childbearing age. J Clin Pharm Ther 2008; 33: 507-11.
3. EMEA. Questions and answers on the use of angiotensin II receptor antagonists during pregnancy. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/Aprovel/21831808en.pdf
4. EMEA. Questions and answers on the referral for Tritace. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/referral/tritace/tritace_Q&;A_66524908en.pdf
5. Tabacova S. Mode of action: Angiotensin-converting enzyme inhibition - developmental effects associated with exposure to ACE inhibitors. Crit Rev Toxicol 2005; 35 (8-9): 747-55.
6. Branch RL, Martin U. Adverse effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and Angiotensin-II receptor blockers in pregnancy. Adv Drug React Bull 2007; 246: 943-6.
7. Cooper WO, Hernandez-Diaz S et al. Major congenital malformations after first-trimester exposure to ACE inhibitors. NEJM 2006; 354: 2443- 2451.
8. Ray JG, Vermeulen MJ et al. Taking ACE inhibitors during early pregnancy Is it safe? Can Fam Phys 2007; 53: 1439-40.
9. ACE inhibitors and angiotensin II receptor antagonists: not for use in pregnancy. Drug Safety Update 2007; 1 (5): 8-9. www.mhra.gov.uk/Publications/Safetyguidance/DrugSafetyUpdate/CON2033216.
10. Pietrement C, Malot L et al. Neonatal acute renal failure secondary to maternal exposure to telmisartan, angiotensin II receptor antagonist. J Perinatol 2003; 23: 254-5.
11. Reseptregisteret, Nasjonalt folkehelseinstitutt. www.reseptregisteret.no (20.05.2009)