COX-2-hemmere postoperativt pga. blødningsrisiko av NSAIDs

Fråga: Visse pasienter må få en COX-2-hemmer fremfor diklofenak pga. diklofenaks effekt på blodplater og risiko for blødning hos disse pasientene i en postoperativ fase. Valget av COX-2-hemmer begrenser seg til celekoksib (Celebra), etorikoksib (Arcoxia) og parekoksib (Dynastat). Lege spør via farmasøyt om RELIS har oversikt over hvilke av disse COX-2-hemmerne som er mest gunstig mtp. påvirkning av blodplater og ift. bivirkninger generelt.

Svar: COX-1-isoformen er blant annet uttrykt i blodplater, der arakidonsyre omdannes til tromboksan som medierer blodplateaggregasjon. Selektive COX-2-hemmere har dermed ingen effekt på blodplateaggregasjon eller blødningstid (1,2). Det er foreløpig ikke dokumentert at bruk av selektive COX-2-hemmere har fordeler fremfor uselektive COX-hemmere hva angår problemet peri- og postoperativ blødning (3). Tidligere RELIS-svar (4) har kommentert at blødningstiden riktignok øker ved bruk av NSAIDs, men den ligger oftest innenfor øvre del av 'normal' blødningstid. NSAIDs har vært brukt pre- og postoperativt som smertestillende ved mindre inngrep og generelt synes det ikke som perioperativ bruk av NSAIDs fører til større blodtap. Dette gjelder imidlertid ved bruk av enkeltdoser, og kan ikke nødvendigvis overføres til pasienter som bruker NSAIDs fast. Dessuten vil risikoen være avhengig av hvilken type inngrep det er snakk om.

Ved analyse av humant fullblod kom Riendeau og medarbeidere frem til COX-2-selektivitetsforhold av IC50 (COX-2/COX-1) for etorikoksib på 106, valdekoksib/parekoksib 30, celekoksib 7.6 og diklofenak 3.0 (5). De har også undersøkt flere legemidler. Dataene fra denne studien viser at etorikoksib er mer COX-2-selektiv enn valdekoksib/parekoksib og celekoksib. Ut fra farmakologiske betrakninger vil celekoksib trolig ikke gi betydelig redusert risiko for blødninger enn hva som forventes ved diklofenak. Parekoksib er 'prodrug' til valdekoksib som ble trukket i kjølvannet av Vioxx-skandalen. Valdekoksib ble trukket av produsenten pga. økt risiko av kardiovaskulære hendelser etter bypass-operasjoner og rapporter av potensielle fatale hudreaksjoner (2). Vi finner ikke at etorikoksib er sammenlignet med NSAIDs på blødningsfare ved perioperativt bruk.

For selektive COX-2-hemmere og bivirkninger generelt anbefaler vi videre lesning i Reikvam og medarbeideres norske konsensusartikkel om COX-hemmere og bruk (3, vedlagt) eller UpToDates (hvis tilgang) gjennomgang 'Overview of selective COX-2 inhibitors' (1).

Konklusjon
Av parekoksib/valdekoksib, celekoksib og etorikoksib er sistnevnte den mest COX-2-selektive. Teoretisk vil derfor etorikoksib være å foretrekke, men det er foreløpig ikke klinisk dokumentert at disse COX-2-hemmere har fordeler mtp. blødningsrisiko ved postoperativt bruk. Celekoksib har COX-2-selektivitet i omtrentlig samme størrelsesorden som diklofenak. Parekoksib/ valdekoksib er parenteral formulering og valdekoksib er allerede av produsent trukket fra markedet pga. kardiovaskulær risiko og alvorlige hudreaksjoner.

1. Uptodate. Overview of selective COX-2 inhibitors. http://www.uptodate.com/ (Sist oppdatert: 29.07.2008)
2. Aronson JK, editor. Meyler's side effects of drugs 2006; 15th ed.; vol.2: 1000-1015.
3. Reikvam Å, Hexebegr S, Kvien TK et al. Klinisk bruk av COX-hemmere - en konsensus. Tidsskr Nor Lægeforen 2006; 126(5):591-5.
4. RELIS database 2006; spm.nr. 1890, RELIS Midt-Norge. (www.relis.no)
5. Riendeau D, Percival MD, Brideau C et al. Etoricoxib (MK-0663): Preclinical profile and comparison with other agensts that selectivity inhibit cyclooxygenase-2. J Pharmacol Exp Ther 2001; 296(2): 558-66.