Frågedatum: 2009-06-23
RELIS database 2009; id.nr. 3618, RELIS Øst
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Acetylsalisylsyre gitt rektalt ved akutt hjerteinfarkt



Fråga: Ved akutt hjerteinfarkt gis 300 mg acetylsalisylsyre (ASA) i oppløselig form (Dispril ®). Hvis pasienten ikke kan svelge, gis 250 mg ASA stikkpiller rutinemessig på et sykehus. Farmasøyt spør om det finnes studier som har undersøkt om dette er like effektivt. Hvordan er biotilgjengeligheten for ASA gitt rektalt i forhold til peroral administrering ?

Svar: Biotilgjengelighet
Absorpsjon av peroral acetylsalisylsyre (ASA) er god, men variabel (1,2). Acetylsalisylsyre i oppløsning absorberes tilnærmet fullstendig, vanlige ubufrede tabletter normalt mer enn 80%, mens enterotabletter absorberes dårligere (3). Tygging av enterotabletter ødelegger enteroformuleringen og kan gi effekt på blodplatene innen 15 minutter (4). Rektal absorpsjon av ASA kan være både forsinket og variabel (2,5). Faktorer som pH, væskemengde i tarmen, tid fra administering til første avføring og type stikkpillebase kan ha betydning (6). Gibaldi og Grundhofer undersøkte rektal absorpsjon fra 5 forskjellige kommersielle ASA stikkpillepreparater og fant at absorpsjonen varierte fra 20-40% (7).

I flere studier er det funnet dårligere biotilgjengelighet ved rektal enn ved peroral administrering av ASA. To eldre studier er nevnt i en tidligere RELIS-utredning (8). Disse og noen nyere studier refereres. Morgan et al. undersøkte absorbsjonen av 650 mg acetylsalisylsyre gitt peroralt vs gitt rektalt, i 40 friske frivillige forsøkspersoner. På alle tidspunkter etter administrering, var konsentrasjonen av salisylat signifikant høyere ved p.o. administrering sammenlignet med rektal administrering. Nowak et al. har beskrevet en studie hvor 8 barn, i alderen 5 til 9 år, ble gitt 325 mg acetylsalisylsyre peroralt og rektalt. Etter peroral administrering ble 94 - 96 % av gitt dose gjenfunnet i urin. I de tilfeller hvor retensjonstiden (tiden fra administrering av stikkpillen til første avføring) var over 5 timer, ble 54 - 64 % av gitt dose gjenfunnet i urinen som salisylat. Mens der hvor retensjonstiden var over 5 timer, ble 82 - 98 % gjenfunnet i urinen. Kanto et al. undersøkte biotilgjengeligheten av 1 g ASA hos 12 nevrokirurgiske pasienter og fant 76 % biotilgjengelighet for stikkpiller i forhold til tabletter (9). Dalvi et al undersøkte 600 mg ASA gitt peroralt til 5 friske frivillige mannlige forsøkspersoner og deretter 600 mg ASA rektalt til de samme etter 7 dagers utvaskingsperiode (6). I tillegg ble syv pasienter med feber behandlet med stikkpiller. Etter 6 timer kunne det ikke påvises noe absorpsjon fra stikkpillene med kakaosmør, og absorpsjon fra stikkpiller med en annen stikkpillebase (suppositrin) var 55,8 % for friske frivillige og 74 % for pasientene med feber. Den økte absorpsjonen hos pasientene med feber antas å ha sammenheng med hyperemi og vasodilatasjon i tarmslimhinnen.

Metabolisme og effekt
ASA er en relativt selektiv hemmer av enzymet cyclooksygenase-1 (COX-1) (3). Ved irreversibel hemming av COX-1 i blodplatene reduseres syntesen av tromboksan A2, en potent plateaktivator, og den antitrombotiske effekten oppstår. ASA metaboliseres hovedsakelig i leveren, men også i plasma og erytrocytter, ved esteraser til salisylsyre. Salisylsyre har antipyretisk, analgetisk og antiinflammatorisk effekt, men hemmer ikke COX-1 og har dermed liten effekt på blodplatene (3,4). Ved rektal administrering av ASA unngås første passasje metabolisme i leveren. Dette kan gi rask initial økning av ASA-nivå i blodet før omdannelse til salisylsyre finner sted, noe som kan forklare effekt på blodplatene ved bruk av stikkpiller.

Vi har funnet to studier som har sett på effekt av rektal behandling med ASA på blodplater. Nakayasu et al. undersøkte effekt av 200 mg ASA gitt rektalt hos 17 friske japanere (10). 4 av disse fikk så 200 mg ASA peroralt 3 uker senere. Det ble ikke funnet noen signifikant forskjell mellom administrasjonsformene ex vivo på plateaggregering (ADP- og kollagen indusert aggregering). I en nylig prospektiv kohort overkrysningsstudie ble 24 friske frivillige forsøkspersoner behandlet først med 162 mg ASA peroralt og deretter med 600 mg rektalt (5). Stikkpillene ga høyere nivå av salisylsyre og raskere absorpsjon ila. 90 minutter enn peroral dose. Men forfatterne konkluderer med at det ikke kan fastslås om dette medfører bedre klinisk resultat.

Det kan nevnes at i engelske retningslinjer (NICE) for behandling av akutt slag og TIA (transient ischaemic attack), anbefales 300 mg ASA gitt peroralt eller rektalt innen 24 timer etter hendelsen (11). Denne doseringen skal fortsette i 2 uker eller til utskriving fra sykehuset, og deretter fastsettes langtids antitrombotisk behandling. I en Cochrane review fra 2008 ble også sekundærprofylakse med platehemmere etter akutt iskemisk slag vurdert (12). I konklusjonen angis at ASA kan gis rektalt til pasienter som ikke kan svelge tabletter, og det henvises til IST-studien (The International Stroke Trial) hvor 300 mg ble gitt rektalt.

Konklusjon
For acetylsalisylsyre varierer biotilgjengeligheten både for peroral og rektal administrering. Tilgjengelige studier viser at den gjennomgående er lavere for rektale enn for perorale formuleringer. Ved rektal administrering kan det imidlertid være en fordel at første passasje metabolisme i leveren unngås. I motsetning til ASA har metabolitten salisylsyre ikke effekt på COX-1. Det er ikke funnet undersøkelser som har sammenlignet forskjellige doser ASA gitt rektalt ved akutt hjerteinfarkt. Det kan derfor ikke fastslås hva som er optimal rektal dose ved denne indikasjonen. I litteraturen har doser fra 162 mg til 600 mg ASA vært gitt rektalt.

Referenser:
  1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no/ (29. juni 2009).
  2. Klasco RK (Ed): Aspirin (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (25. juni 2009).
  3. Dollery C, editor. Therapeutic drugs 1999; 2nd ed.: A216-21.
  4. Pesola GR. Emergent aspirin use in cardiovascular disease in the emergency departement: oral dosing versus rectal suppositories. Acad Emerg Med 2009; 16(2): 162-4.
  5. Maloouf R et al. A comparison of salicylic acid levels in normal subjects after rectal versus oral dosing. Acad Emerg Med 2009; 16(2): 157-61.
  6. Dalvi SS et al. Bioavailability of aspirin after oral and rectal administration in volunteers and patients with fever. J Postgrad Med 1985; 31(4): 192-5.
  7. Gibaldi M, Grundhofer B. Bioavailability of aspirin from commercial suppositories. J Pharm Sci 1975; 64(6): 1064-6. Abstract.
  8. RELIS database 1996; spm.nr. 230, RELIS Vest. (www.relis.no)
  9. Kanto J et al. Bioavailability of rectal aspirin in neurosurgical patients. Acta Anasthesiol Scand 1981; 25(1): 25-6. Abstract.
  10. Nakayasu et al. The antiplatelet aggregation effects of aspirin suppositories. Cerebrovasc Dis 2003; 16(1): 31-5.
  11. Swain S et al. Guidelines: Diagnosis and initial management of acute stroke and transient ischaemic attakc: Summary of NICE guidance. BMJ 2008; 337(7664): 291-3.
  12. Sandercock PAG et al. Antiplatelet therapy for acute ischaemic stroke. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 3.