Frågedatum: 2009-09-02
RELIS database 2009; id.nr. 3712, RELIS Øst
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Manglende effekt av karbimazol (Neo-Mercazole ®) ved peritoneal dialyse



Fråga: Pasient i kontinuerlig peritoneal dialyse med hypertyreose (Graves sykdom) har vært behandlet med karbimazol i 4 uker uten effekt. Startdosen var 20 mg. Ved reduksjon til 10 mg etter 2-3 uker steg fritt T4. Pasienten står på mange andre legemidler, men dosering for disse har ikke vært endret. Lege spør om råd.

Svar: Vi har ikke funnet noen studier som har undersøkt behandling med karbimazol hos pasienter i peritoneal dialyse. Svaret er derfor basert på teoretiske betraktninger.

Ved peritoneal dialyse anbefales som hovedregel å dosere som ved svært nedsatt nyrefunksjon, fordi de fleste legemidler ikke fjernes i nevneverdig grad ved denne dialyseformen (1). Ved oral administrering absorberes karbimazol hurtig og tilnærmet fullstendig fra gastrointestinaltraktus (2,3). Karbimazol hydrolyseres og dekarboksyleres raskt til den aktive metabolitten metimazol (også kalt tiamazol). Utskillelsen er hovedsakelig renal (>90%), men i preparatomtalen til Neo-Mercazole ® (karbimazol) er det ikke anbefaling om dosereduksjon ved nedsatt nyrefunksjon (2). Micromedex refererer imidlertid en pasient med nyresvikt (kreatinin-clearance = 23) som fikk økt halveringstid av metimazol og signifikant redusert renal clearance (4). Dette gir økt effekt av karbimazol, mens pasienten i vårt tilfelle har manglende effekt.

Kjemiske egenskaper ved legemidler kan øke dialyserbarheten, f.eks. liten molekylstørrelse, høy vannløselighet, lav plasmaproteinbinding og lite distribusjonsvolum (1). Karbimazol er et lite molekyl (molekylvekt 186,2), fettløselig, har lav proteinbindingsgrad og et distribusjonsvolum på 35-42 liter (0,5 l/kg) (3,4,5). Ved peritoneal dialyse vil det kunne være pasientspesifikke variasjoner i transport over peritoneum.

Anbefalt dosering av karbimazol er 20-60 mg fordelt på 2-4 separate doser (2,4). Ifølge Dollery normaliseres nivåene av tyroidhormoner etter 3-4 ukers behandling med 10-30 mg (3). Micromedex angir at de fleste pasienter med hypertyreose blir eutyroide i løpet av 1-2 måneder. Lavere dose og lengre doseringsintervall kan da benyttes. Effektiv vedlikeholdsdose opplyses å være 5-20 mg. Anbefalt behandlingstid varierer i ulike kilder: 6-12 måneder i preparatomtalen (2), minst 18 måneder hos pasienter med Graves sykdom i Micromedex (4) og 24-48 måneder i NEL (6).

Det er sett at røyking kan påvirke effekten av karbimazol hos pasienter som røyker, og at disse kan ha behov for høyere doser (7). Mekanismen er ukjent. Vi kjenner ikke til om den aktuelle kvinnen røyker.

Det er ingen kjente farmakokinetiske interaksjoner hvor effekten av karbimazol påvirkes. I en liten studie er karbimazol vist å være en sterk hemmer av CYP-enzymene 3A4, 2C9 og 2C19 (8). Karbimazol kan derfor påvirke effekten av andre legemidler som metaboliseres via disse enzymene.

Konklusjon
Det finnes ikke studier som har undersøkt behandling med karbimazol hos pasienter i peritoneal dialyse, og det er vanskelig å si om og evt. i hvilken grad substansen dialyseres. Det kan også være pasientspesifikke forskjeller i peritoneal transport. Flere kilder oppgir høyere behandlingsdoser ved hypertyreose og over lengre tid enn det den aktuelle pasienten har fått. Siden T4 økte etter reduksjon av dosen fra 20 til 10 mg, kan det tyde på at pasienten har hatt noe effekt av legemidlet. Dersom ikke bivirkninger eller andre forhold er begrensende, kan økning i dosen karbimazol vurderes. Hvis pasienten røyker, kan dette gi behov for høyere dosering.

Referenser:
  1. Eidemark I, Bro S. Dialyse. 2. utgave 2005. Fadl's forlag. ISDN 87-7749-418-0.
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Neo-Mercazole. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 3. februar 2009).
  3. Dollery C, editor. Carbimazole. Therapeutic drugs 1999; 2nd ed.: C56-8.
  4. Klasco RK (Ed): Carbimazole (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (3. september 2009).
  5. Streetman DD, Khanderia U. Diagnosis and treatment of Graves disease. Ann Pharmacother 2003; 37(7-8): 1100-9.
  6. Norsk elektronisk legehåndbok. http://www.legehandboka.no/ (2. september 2009).
  7. Nyirenda MJ, Taylor PN et al. Thyroid-stimulating hormone-receptor antibody and thyroid hormone concentrations in smokers vs nonsmokers with Graves disease treated with carbimazole. JAMA 2009; 301(2): 162-4.
  8. Guo Z. Orphenadrine and methamizole inhibit multiple cytochrome P450 enzymes in human liver microsomes. Drug Metab Disp 1997; 25(3):390-3.