Lavt albumin og effekt av legemidler med forskjellig proteinbindingsgrad

Fråga: Farmasøyt spør hvordan effekt av legemidler påvirkes av lavt albumin. Hun antar at det er avhengig av proteinbindingsgrad. Dersom f.eks. binding av et legemiddel reduseres fra 95% til 90%, spørres det om mengde fritt legemiddel og effekt blir dobbelt så stor. Hun spør også om dosen Imovane ® (zopiklon) bør reduseres hos en pasient med lav albumin. Proteinbindingsgrad for zopiklon er 45%.

Svar: Det er den frie fraksjonen av legemidler som er farmakologisk aktiv. Intuitivt skulle derfor økning av ubundet legemiddel pga. lavt serumalbumin eller proteinfortrengning, gi økt effekt. Imidlertid har det vist seg at dette sjelden har klinisk betyning (1,2). Følgende forhold spiller inn:

Proteinbindingsgrad
Endring av proteinbindingsgrad for legemidler vil vanligvis bare være på noen få prosent (3). Dette vil derfor bare ha klinisk betydning for legemidler med høy proteinbindingsgrad, dvs. > 90%.

Distribusjonsvolum
Ved stort distribusjonsvolum vil økning av mengde fritt legemiddel i plasma raskt fordeles i kroppsvevet. Det innstilles dermed en ny likevekt hvor økning i konsentrasjonen av fritt legemiddel er ubetydelig (3).

Terapeutisk indeks
For legemidler med vid terapeutisk indeks vil forandringer i konsentrasjon av fritt legemiddel være uten klinisk betydning. For noen få legemidler med smal terapeutisk indeks, kan imidlertid en forbigående økning i ubundet legemiddel ha betydning, f.eks. warfarin (2).

Hepatisk clearance
De fleste legemidler har lav hepatisk clearance, dvs. at det er mengden aktivt enzym i leveren som er begrensende for metabolismen (4,5). Graden av levermetabolisme er proporsjonal med konsentrasjonen av fritt legemiddel i plasma. Leveren vil dermed kompensere for nedsatt albuminbinding ved å øke metabolismen tilsvarende. Det dannes en ny likevekt hvor ubundet konsentrasjon er den samme som før endringen og totalkonsentrasjonen er redusert. Det er imidlertid viktig å huske på at serumkonsentrasjonanalyser av legemidler vanligvis måler summen av fritt og bundet legemiddel. For å unngå overdosering ved nedsatt albuminkonsentrasjon i plasma, bør man derfor for legemidler som f.eks. digitoksin, valproat og fenytoin tilstrebe en konsentrasjon i nedre del eller kanskje til og med under det anbefalte referanseområdet (4).

For høy-clearance legemidler er det blodmengden som filtreres gjennom leveren som avgjør hvor mye av legemidlet som metaboliseres (4). Ved oral administrering vil endring i proteinbinding ikke påvirke farmakologisk effekt (1). Ved intravenøs administrering vil derimot mengde fritt legemiddel øke ved redusert proteinbinding fordi hepatisk clearance ikke forandres (1,5). Totalkonsentrasjonen endres ikke.

Zopiklon
Med plasmaproteinbinding på kun 45% og distribusjonsvolum på 100 liter (6), vil lavt albumin ikke forventes å ha betydning for effekt av zopiklon. Det er således ikke grunnlag for å redusere pasientens dose.

Konklusjon
Lavt plasma albuminnivå eller proteinfortrengning av et legemiddel, fører til økt konsentrasjon av ubundet legemiddel. I motsetning til hva man trodde tidligere, har det vist seg at dette sjelden har klinisk betydning. Dette skyldes faktorer som økt metabolisme og redistribusjon til kroppsvev som fører til at det innstilles en ny likevekt hvor mengden fritt legemiddel i plasma er lite endret. Høy grad av proteinbinding (>90%), lavt distribusjonsvolum, smal terapeutisk indeks og høy hepatisk clearance ved intravenøs administrering, er forhold som øker risiko for økt effekt av et legemiddel ved redusert proteinbinding.

1. Benet LZ, Hoener BA. Changes in plasma protein binding have little clinical relevance. Clin Pharmacol Ther 2002; 71(3): 115-21.
2. Brunton LL et al, editors. Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics 2005; 11th ed: 7-8, 12-4.
3. Grahame-Smith DG, Aronson JK, editors. Oxford Textbook of clinical pharmacology and drug therapy 2002; 3rd ed.: 15-6, 107-8.
4. Spigset O. Bruk av legemidler ved nedsatt leverfunksjon. Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125: 2645-6.
5. Herfindal ET, Gourley DR, editors. Textbook of therapeutics: drug and disease management 2000; 7th ed.: 14-6.
6. Dollery C, editor. Therapeutic drugs 1999; 2nd ed.: Z23-6.