Lamotrigin og mulig forklaring på lav serumkonsentrasjon

Fråga: Kvinne ca. 60 år med schizoaffektiv lidelse. Hun bruker lamotrigin (Lamictal), bumetanid (Burinex), cetirizin, kalium (Kaleorid), paracetamol (Paracet), risperidon (Risperdal), paroksetin (Seroxat), oksazepam (Sobril) og østradiol (Vagifem) 2/uke. Ingen mistanke om non-compliance. To målinger av s-lamotrigin var på 0 og 5-tallet. Lege spør om vi har noen forklaring på dette. Alle legemidlene brukt ved begge målinger. Ingen mistanke om bruk av f.eks. naturmidler.

Svar: Det mistenkes ikke non-compliance hos aktuelle pasient. Forklaring på lav s-lamotrigin kan være at pasienten i utgangspunktet får en for liten dose lamotrigin i forhold til egen metabolisme eller at det er legemidler som kan øke lamotrigins metabolisme via induksjon.

Lamotrigin og pasienten
Lamotrigin blir raskt og fullstendig absorbert uten signifikant first-pass metabolisme. Tmax oppnås ca. 2,5 timer etter oral administrasjon og er er noe forsinket etter mat, men grad av absorpsjon er ikke påvirket. Det er betydelig inter-individuell variasjon for maksimal ”steady-state" konsentrasjon, mens den individuelle konsentrasjonen varierer sjelden. Lamotrigin metaboliseres av UDP-glukuronyltransferaser. Lamotrigin har i begrenset omfang egeninduksjon av metabolisme, avhengig av dose. Data tyder på at interaksjoner mellom lamotrigin og legemidler metabolisert av cytokrom P450-enzymer er usannsynlige (1).

Plasmaclearance hos friske personer er ca. 30 mL/min. Lamotriginclearance er primært metabolsk med påfølgende eliminasjon av glukuronidkonjugert materiale i urin. Mindre enn 10 % utskilles uendret i urin. Kun 2 % av lamotriginrelatert materiale utskilles i faeces. Clearance og halveringstid er doseuavhengig. Halveringstid i plasma hos friske personer er anslått til ca. 33 timer (14-103 timer). Halveringstid av lamotrigin er i stor grad påvirket av annen samtidig legemiddelbruk. Gjennomsnittlig t1/2 er redusert til ca. 14 timer når gitt samtidig med glukuronideringsinduserende legemidler (1).

For å beregne aktuell clearance av lamotrigin hos pasienten må bunn- og toppkonsentrasjon av lamotrigin måles. Man kan ta blodprøve rett før neste dose (bunn) og ca. 2,5-3 timer etter tablettinntak (topp). Ta kontakt med anvendt laboratorium for videre hjelp. Ut fra en klinisk effektvurdering kan det bli nødvendig å gi en høyere dose og oftere administrasjon (fra 2 til 3 ganger om dagen) hos aktuelle pasient (1).

Lamotrigin og andre legemidler
Ved søk i ulike interaksjonsdatabaser (2-6) får vi potensielle interaksjoner mellom lamotrigin og paracetamol eller østradiol.

En studie med et kryssoverdesign på åtte friske frivillige fant at 2,7 g paracetamol daglig reduserte AUC av en 300 mg dose av lamotrigin med 20% og t1/2 med 15% (2,4). Denne potensielle interaksjonen må studeres videre i ett større materiale før man kan snakke om den klinisk betydningen.

Vagifem gis som vaginaltabletter og i vedlikeholdsdose 2 ganger per uke. Produsenten sier at det ikke forventes interaksjoner av klinisk betydning på grunn av lokal administrasjon av en lav dose østradiol (7). Det vil likevel kunne tenkes at den systemisk absorberte østradiolmengden kan indusere glukuronideringsenzymet som metaboliserer lamotrigin og dermed redusere lamotrigin-nivået. Studier på samtidig bruk av lamotrigin og kombinasjons p-piller viser at østrogenkomponenten reduserer lamotrigin-nivået med opp til 50% (3).

Råd
Det er uvisst om pasientens lave s-lamotrigin skyldes rask metabolisme eller induksjon grunnet samtidig bruk østradiol og paracetamol. Sålenge paracetamol og østradiol er tenkt som fast medikasjon fremover er det forsåvidt ingen praktisk betydning hva årsaken er. Ved seponering eller dosejustering av disse legemidlene, vil det være aktuelt med ny måling av s-lamotrigin for ev. dosejustering. Ta kontakt med anvendt laboratorium for hjelp til å planlegge blodprøvetaking til beregning av clearance. Bunn- og toppkonsentrasjon av lamotrigin finnes ved blodprøvetaking i forkant av neste tablettinntak og så en ny taking 2,5-3 timer etter tablettinntaket. For å øke pasientens s-lamotrigin må man øke dosen og/eller gi medikamentet oftere.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lamictal. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 03.02.2009).
2. Baxter K, editor. Stockley's Drug Interactions. London: Pharmaceutical Press. Electronic version. (17.09.2009).
3. Spigset O, (red.). Drug Information Database (DRUID) http://www.interaksjoner.no/ (17.09.2009).
4. Eiermann B (red.). Janusinfo - Swedish Finnish Interaction X-referencing. http://www.janusinfo.se/sfinx/interactions/index_menus.jsp (17.09.2009)
5. Lægemiddelstyrelsen (Danmark). Den nationale Interaktionsdatabase. http://www.interaktionsdatabasen.dk/ (17.09.2009).
6. Drug Interaction Checker. http://drugs.com/ (17.09.2009)
7. Lexi-Comp Online database. www.helsebiblioteket.no/ (17.09.2009).
8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Vagifem. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 17.03.2005).