Frågedatum: 2009-09-23
RELIS database 2009; id.nr. 3759, RELIS Øst
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Venlafaksin og rizatriptan og risiko for serotonergt syndrom



Fråga: Det står i pakningsvedlegget til Maxalt (Rizatriptan) at det skal konfereres med apotek/ lege angående interaksjon mellom venlafaksin og rizatriptan. DRUID betrakter risiko for serotonergt syndrom av denne interaksjonen som "akademisk interesse". Hvilken klinisk relevans har dette? Pasienten bruker 300 mg venlafaksin daglig.

Svar: Serotonergt syndrom er ofte beskrevet som en triade av bevissthetsforandringer, autonom hyperaktivitet og nevromuskulære abnormaliteter, men ikke alle disse funn er konsistente hos alle pasienter med sykdommen. Tegn på serotonerg aktivitet varierer fra tremor og diaré i milde tilfeller til delir, nevromuskulær rigiditet og hypertermi i livstruende tilfeller. En overvåkningstudie antyder 0,4 tilfeller av serotonergt syndrom per 1.000 pasientmåned for pasienter behandlet med nefazodon (1), men gode epidemiologiske studier er vanskelig å gjennomføre ettersom de fleste legene ikke er oppmerksomme på serotonergt syndrom.

Den amerikanske legemiddelmyndigheten (FDA) publiserte en sikkerhetsadvarsel basert på 27 kasusrapporter innsamlet over en 5-årsperiode på serotonergt syndrom som resultat av samtidig bruk av enten SSRI eller SNRI og et triptan. Hovedpoenget til FDA er at kombinasjon av flere serotonerge midler øker risiko for serotonerg syndrom (2,3). Som oppfølging av denne advarselen gjør Sclar og medarbeidere (4) en forskrivningstudie fra 2003 til 2004 som viser at ca. 700.000 pasienter i USA bruker denne kombinasjonen og forfatterne støtter FDAs sikkerhetsadvarsel om at kombinasjonen om mulig bør unngås. Sclar og FDAs sikkerhetsadvarsel er kommentert og kritisert av blant annet Evans (5) og Gillman (6). Evans har videre i en artikkel på Medscape (7) diskutert bakgrunnsdataene for FDAs sikkerhetsadvarsel og hans hovedkonklusjon er at det ikke foreligger dokumentasjon for forandring i forskriving av kombinasjon SSRI/SNRI og triptaner. Det finnes blant annet ingen plausibel forklaring på at triptaner bidrar til serotonergt syndrom ettersom triptaner er 5HT-1B, 5HT-1D og 5HT-1F-reseptor-agonister, mens serotonergt syndrom antas å skyldes aktivering av 5HT-1A og 5HT-2A-reseptorer.

Med tanke på hvor utbredt samtidig bruk av SSRI/SNRI og triptaner er, kan man spørres seg hvorfor det er rapportert så få tilfeller på serotonergt syndrom. Mulige forklaringer kan være at fordi serotonergt syndrom er en sjelden tilstand; at det er et idiosynkratisk fenomen med betydelige individuelle forskjeller som medfører diagnostisk forvirring som igjen påvirker rapportering; at serotonergt syndrom typisk manifesterer seg som milde og forbigående symptomer, ser pasientene ingen grunn til å søke medisinsk hjelp. Andre forklaringer kan være at serotonergt syndrom er underrapportert av andre ulike årsaker; kanskje ikke triptaner gir serotonergt syndrom; eller det finnes andre uidentifiserte årsaker (7).

Kunnskapsbaserte oppsummeringer plasserer SSRI/SNRI og triptaner som førstelinjebehandling for hhv. depresjon og migreneanfall. Nytten av samtidig bruk av SSRI/SNRI og triptaner er sannsynligvis større enn risikoen for serotonergt syndrom (7).

Triptaner brukes ikke profylaktisk, men i akutte tilfeller (8) og i med at det ikke foreligger rapporterter på triptaner alene og serotonergt syndrom (3), må triptanene enten interagere farmakodynamisk med SSRI/SNRIene eller hemme metabolismen av disse midlene for å øke risiko for serotonergt syndrom. Sistnevnte er ikke kjent (9). Rizatriptan (10) kan dessuten gi bivirkninger som kan forveksles med milde tegn på serotonergt syndrom, hvilket kompliserer bildet.

Konklusjon
Serotonergt syndrom synes å forekomme sjelden og det er uavklart om triptaner kan gi dette, ettersom det ikke finnes rapporter på triptaner alene og serotonergt syndrom. Imidlertid er rizatriptan assosiert med bivirkninger som også finnes som milde symptomer på serotonergt syndrom. Basert på dagens kunnskap vil nytten av å behandle depresjon og migrene med SSRI/SNRI og triptaner være større enn risikoen for den potensielt livstruende bivirkningen serotonergt syndrom.

Referenser:
  1. Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. N Eng J Med 2005; 352: 1112-20.
  2. FDA. Safety Alert. 5-Hydroxytryptamine receptors agonists (Triptans) - Serotonin Syndrome. http://www.fda.gov/ (Publisert: 19.07.2006)
  3. Evans RW. The FDA alert on serotonin syndrome with combined use of SSRI or SNRI and triptans: An analysis of the 29 case reports. http://www.medscape.com/ (Publisert: 09.05.2007)
  4. Sclar DA, Robinson LM, Skaer TL. Concomitant triptan and SSRI or SNRI use: A risk of serotonin syndrome. Headache 2007; 48: 126-9.
  5. Evans RW. Concomitant triptan and SSRI or SNRI use: What is the risk for serotonin syndrom? Headache 2008; 48(4): 639-40. [brev til redaktøren]
  6. Gillmann K. Serotonin toxicity. Headache 2008; 48(4): 640-1. [brev til redaktøren]
  7. Wenzel RG, Tepper S, Korab W et al. Serotonin syndrome risks when combining SSRI/SNRI drugs and triptans: Is the FDA's alert warranted?. Ann Pharmacother 2008; 42(11):1692-6.
  8. Legemiddelhandboka. http://www.legemiddelhandboka.no/ (25.09.2009)
  9. Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2009). http://www.medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/. (25.09.2009).
  10. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Maxalt. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 24.11.2006).