Frågedatum: 2003-07-09
RELIS database 2003; id.nr. 377, RELIS Øst
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Minipille eller hormonspiral hos kvinne med Leidenmutasjon og tidligere DVT



Fråga: Kvinne 23 år. Har Leidenmutasjon og har hatt en venøs trombe i en arm. Røyker nesten ikke og er ellers frisk. Lege spør om det er tilrådelig å gi henne minipille eller Levonova®. Dette i forhold til hennes risiko for DVT om hun skulle bli gravid grunnet utilstrekkelig prevensjon.

Svar: Det vises til vedlagte RELIS utredning (1), som grundig tar for seg risiko for DVT hos kvinner med Leidenmutasjon med og uten hormonell antikonsepsjon. Vi har ikke funnet at det er tilkommet ny informasjon i de tre årene som er gått siden utredningen ble laget som endrer på konklusjonen om at minipille sannsynligvis ikke er forbundet med økt tromboserisiko. Andre prevensjonsmidler med innhold av progestogener alene, unntatt de såkalt tredje generasjonsstoffene desogestrel og gestoden, vil falle inn under samme konklusjon, se nedenfor.

Pasienter med Leiden-mutasjon vil ha økt risiko for DVT i svangerskap, men slik risiko er vanskelig å estimere (2). Den er dessuten avhengig av om pasienten er heterozygot eller homozygot og av om det foreligger andre trombofile risikofaktorer. I dette tilfellet er pasientens status kjent og hun vil om hun blir gravid bli gitt profylakse (3,4) slik at risikoen ikke vil bli så stor som hos en gravid med ukjent status.

Progestogener og risiko
Progestogener (gestagen, progestagen og progestin) er syntetiske stoffer med samme virkning som progesteron. De er enten progesteronderivater (hydroksyprogesteron og medroksyprogesteron) eller 19-nortestosteronanaloger, f.eks. noretisteron og norgestrel. Nyere norgestrelderivater er desogestrel, gestoden og norgestimat (5). Aktuelle preparater i Norge per idag med innhold av progestogen alene er Conludag® (noretisteron), Exlutona® (lynestrenol), Microluton® og Norlevo® (levonorgestrel), Levonova® intrauterint innlegg (levonorgestrel), Depo-Provera® injeksjon (medroksyprogesteron) og Implanon® implantat (etonogestrel).

Tidligere har man vurdert progestogenkomponenten å ha liten forbindelse med tromboembolisme. Det var derfor overraskende da det ble funnet økt risiko for tromboembolisme blant kombinasjonspreparater som inneholder desogestrel eller gestoden, kalt tredje generasjons progestogener, i forhold til preparater som inneholder eldre progestogener (6). Dette har vært tema for en separat rapport, og ble senere bekreftet ved ytterligere 3 gjennomførte kontrollerte studier. Forekomst av venøs tromboembolisme hos pasienter som bruker preparater med desogestrel og gestoden, er estimert til 25 per 100 000 kvinneår. Preparater med lav dose østrogen kombinert med et progestogen er estimert til 15 per 100 000 kvinneår. Risiko blant ikke brukere ligger på 5 per 100 000 kvinner. Risikoen blant kvinner med Leidenmutasjon er høyere. Screening av alle kvinner for å ekskludere disse fra å bruke antikonseptiva har vært diskutert, men betraktes ikke som nødvendig.

I en utredning fra den europeiske legemiddelkontrollen EMEA diskuteres tredje generasjons kombinerte p-piller som inneholder minst 20 mikrogram etinyløstradiol kombinert med de nye gestagenene desogestrel eller gestoden (7). Denne rapporten sammenfatter kunnskapen omkring venøs tromboembolisme relatert til tredje generasjons kombinerte p-piller sammenlignet med andre generasjons kombinerte p-piller, som inneholder mindre enn 50 mikrogram etinyløstradiol kombinert med andre gestagener, først og fremst levonorgestrel. Hypotesen at det finnes forskjeller i risiko mellom p-piller som inneholder levonorgestrel og de som inneholder desogestrel eller gestoden får støtte i studier som viser forandringer av hemostatiske faktorer (8). Tredje generasjons kombinerte p-piller har kraftigere induserende påvirkning av protrombotiske faktorer enn andre generasjons. Dette kan ha sammenheng med venøs tromboembolisme, herunder nivå for resistens mot aktivert protein C (APC).

En tidligere RELIS utredning (9) omtaler studier av Norplant® implantat som er et subkutant implantat og inneholder levonorgestrel. Norplant® er ikke registrert i Norge. Flere studier har undersøkt effekten av implantat på koagulasjonssystemet. I en studie av 100 kvinner med Norplant® fant man en reduksjon i de vitamin K-avhengige koagulasjonsfaktorene II og VII, og det konkluderes med at langtids bruk av levonorgestrel implantat ikke fører til økt koagulasjon. Levonova® livmorinnlegg frigjør 20 mikrogram levonorgestrel per døgn. Dette kan sammenlignes med Microluton® tabletter som inneholder 30 mikrogram levonorgestrel og med Norplant®, som initialt frigjør ca. 70 mikrogram levonorgestrel per døgn, men etter ett år bare 30 mikrogram per døgn.

Østrogener
P-piller som inneholder østrogener medfører en 2-4 doblet risiko for blodpropp. Kombinasjonen av P-piller og APC-resistens medfører trolig omlag 20-30 ganger økt risiko når andre familiemedlemmer har hatt dyp venetrombose eller lungeembolisme. Hos kvinner med dobbelt arveanlegg (homozygot) er risikoen enda mye større. Man anbefaler derfor at slike kvinner (homozygote) ikke bør bruke P-piller som inneholder østrogen (3).

Konklusjon
Tilgjengelige data tyder ikke på økt risiko for venøs tromboemboli hos friske kvinner som bruker Levonova® (levonorgestrel) livmorinnlegg eller minipiller som inneholder annen generasjons progestogen. Det foreligger imidlertid begrenset informasjon om bruk hos kvinner med trombose i sykehistorien.

Referenser:
  1. RELIS database 2000; spm.nr. 1323, RELIS Vest.
  2. Tormene D, Simione P, Prandoni P et al. Factor V Leiden mutation and the risk of venous thromboembolism in pregnant women. Hematologica 2001; 86(12): 1305-9.
  3. Sandset P.M, Aktivert protein C resistens. http://www.hsh.no/hs/syk/sykepleielab/fih/avdeling/klinikk/med/felles/NETSCAPE/Leiden1.htm (04.07.03).
  4. Bloomenthal D, von Dadelszen P, Liston R et al. The effect of factor V Leiden carriage on maternal and fetal health. CAMJ 2002; 167(1): 48-54. http://www.cmaj.ca/cgi/reprint/167/1/48.pdf (22.07.2003).
  5. Parfitt K, editor. Martindale: The Complete Drug Reference. Sex hormones. Electronic version, MICROMEDEX® Vol. 117 expires 09/03.
  6. Parfitt K, editor. Martindale: The Complete Drug Reference. Hormonal contraceptives. Electronic version, MICROMEDEX® Vol. 117 expires 09/03.
  7. EMEA committee for proprietary medical products (CPMP). Kombinerade p-piller och venös tromboembolism. Utredningsrapport. London och Uppsala 2001-10-01. www.mpa.se/press/press01/ppiller_utredn.shtml (15.07.2003).
  8. Kemmeren JM, Algra A, Meijers JC et al. Effects of second and third generation oral contraceptives and their respective progestagens on the coagulation system in the absence or presence of the factor V Leiden mutation. Tromb Haemost 2002; 87(2): 199-205.
  9. RELIS database 2001; spm.nr.1483, RELIS Vest.