Tetrakain til overflateanestesi

Fråga: Ved sykehusapotekene i Norge har det i lang tid vært produsert en blanding av Tetrakain og Adrenalin til overflateanestesi til bruk ved Øre-nese-halsavdelinger. Bruken tilsier at preparatet skal produseres sterilt. Den mest brukte konsentrasjonen er tetrakain 16 mg/ml og adrenalin 0,2 mg/ml. I forbindelse med vårt prosjekt Nasjonalt Produksjonsprosjekt, har vi sett på at det er ulik praksis i landet. Både om preparatet produseres med fargestoff, holdbarhet (varierer fra 6 uker til 3 md.), volum og emballasje. For alle gjelder at preparatet fremstilles aseptisk da det ikke kan sluttsteriliseres. Vi sliter litt med å klare fortsatt produksjon av disse preparatene slik det har vært gjort og det er behov for å vurdere dem. Jeg spør derfor om hjelp til å svare på spørsmålene under. - Hva er spesifikt med tetrakain fremfor andre lokalanestetika i samme gruppe som gjør at dette er mer egnet enn de preparatene som er registrert? - Fargestoff er trolig tilsatt for at det skal synes hvor det er påført løsning, men hva kommer det av at det ikke er nødvendig for alle? - Hvilken mengde anses som normalbruk, volumet varierer mellom 20 og 200 ml? Preparatet er ikke tilstrekkelig konservert til holdbarhet mer enn 24 timer etter anbrudd. Usikker på om klinikken bruker det lenger. - I Sverige har Apoteket AB tetrakain og adrenalin levert hvert for seg der de blandes før bruk, vi har vurdert dette som et mulig alternativ, men er usikre på hvordan klinikken vil ta i mot dette. Finnes det dokumentasjon på dette? - På denne bakgrunn er vi interessert i om det finnes noe som kan skaffes på registreringsfritak for å erstatte disse preparatene. Hva brukes i andre land?

Svar: Spørsmålene er ikke nødvendigvis besvart i samme rekkefølge som de er stilt.

Generelt
Tetrakain er et lokalanestetikum som i Norge er brukt på slimhinner i nese, munn og svelg (0.5-2 %) samt i øyne (0.5 %). De aller fleste studier og annen informasjon om dette er fra 1940-tallet. FDA skal ha godkjent det til voksne i 2 % oppløsning for overflateanestesi av nese og hals og når laryngeale reflekser er uønsket som ved bronkoskopi, bronkografi og øsofagoskopi (1). Produktet (Pontocaine®) er imidlertid ikke å finne på FDAs eller produsentens hjemmeside så det spørs om det fortsatt eksisterer. Tetrakain er en ester, mens nyere lokalanestetika er amider. Amidene gir i mindre grad enn estere kutane hypersensitivitetsreaksjoner. Det er i noen grad kryssreaktivitet mellom esterne (tetrakain, kokain, prokain), noe mindre til amider og også til parabener (2,3). Pasienter med kolinesterasemangel kan være mer utsatt for toksisitet pga. redusert metabolisme av tetrakain. I den grad et produkt er tilsatt bisulfitt, innebærer også det en risiko. Vi går ikke i detalj inn på problemstillingen her.

Tetrakain har en smal terapeutisk indeks. Store doser eller rask absorpsjon kan gi systemiske effekter som kan gi hjertestans og død hvis de ikke behandles omgående (4). Dyrestudier har vist at tetrakain er et av de mest potente og toksiske lokalanestetika (3). Tetrakain absorberes svært raskt fra slimhinner, og alvorlige bivirkninger kan komme raskt og uten forvarsel eller kramper (5). En 1 % løsning applisert på slimhinner vil virke etter vel 1 min og i nærmere 1 time (3). Tilsetning av adrenalin (1:15 000) øker effekten med 80 % ved å redusere systemisk absorpsjon, men det hevdes at dette ikke skal være tilfelle ved bruk på slimhinner. Alt i alt taler dette for at tetrakain ikke bør appliseres på slimhinner.

Bruk av tetrakain utvortes er nærmere omtalt av Grant og Hoffman i 1992 (3). Da har imidlertid tetrakain blitt brukt i blanding med kokain og adrenalin. Denne blandingen har i en studie referert av Grant ikke vist bedre effekt enn lidokain-adrenalin.

Det finnes noen nyere studier på bruk av tetrakain, disse er fra en og samme gruppe i Hellas. I én studie sammenlignet de tetrakain-adrenalin 2 % med kokain 4 % for nesekirurgi (6). De konkluderer med at tetrakain bør være førstevalg av de to. Adrenalin ble tilsatt rett før bruk ved å blande 1 ml adrenalin 1:1000 med 5 ml tetrakain. Svamper ble dyppet i dette. I en annen studie har de evaluert bruk av kokainflak mot tetrakain-adrenalin som lokalanestetikum ved plastiske operasjoner på nesen (7). De konkluderer igjen med at tetrakain-adrenalin er det beste av de to.

Holdbarhet
Trissel og Allen beskriver holdbarhet av tetrakain med og uten adrenalin (8,9). Det er begrenset med informasjon. Den beste studien er antagelig en som sjekker stabilitet av tetrakain+kokain+adrenalin tilsatt natriummetabisulfitt 0.63 mg/ml. Den hadde blå farge. Adrenalin og lys begrenset, ikke overraskende, holdbarheten. Forfatterne anbefaler derfor at adrenalinholdige løsninger stabilisert med natriummetabisulfitt oppbevares kaldt og mørkt i inntil 26 uker (6 md.) og 4 uker mørkt i romtemperatur (8). Dette er kjemisk holdbarhet, mikrobiologisk holdbarhet avhenger av produksjonsforholdene og bruksområde. Løsningen fremstilles aseptisk da den ikke tåler autoklavering. Uten adrenalin blir holdbarhet i romtemperatur 26 uker (6 md.).

Med eller uten adrenalin
Vi antar Sverige leverer adrenalin i tillegg fordi preparatet da får lengre holdbarhet. Dette blir dermed opp til brukerne. Adrenalin bør i så fall leveres på en måte som sikrer rett dosering. Som det fremgår over, er nytten av adrenalin tvilsom hvis preparatet skal appliseres på slimhinner.

Styrke
Det kan synes som 2 % (20 mg/ml) har vært en vanlig styrke.

Pakningsstørrelse
Dette har vi ikke kjennskap til. Ei heller om det oppbevares utover 24 timer etter anbrudd. Det bør vel tilsynsfarmasøyter vite eller kunne finne ut.

Farge
Vi har ingen formening om hvorvidt løsningen skal være farget eller ikke. Vi antar det kan basere seg på terapitradisjon.

Registrerte preparater?
Vi har ikke funnet flytende preparater med tetrakain til overflateanestesi registrert ved søk i databaser og Google. I Storbritannia brukes en 4 % gel (Ametop®) med tilsvarende indikasjon som Emla® krem (10). BNF advarer mot bruk av tetrakain på områder som er inflammert, traumatisert eller har god blodgjennomstrømning pga. den raske absorpsjonen fra slimhinner. De understreker også at det aldri skal brukes før bronkoskopi og cystoskopi da lidokain er et tryggere alternativ.

Hva brukes i andre land?
Utover det som er nevnt over, vet vi ikke noe om det, men antar det er f.eks. lidokain.

Hvorfor tetrakain?
Vi har ikke funnet noen god forklaring på det. Lidokain ble imidlertid syntetisert først i 1943 så kanskje er det terapitradisjon (11).

1. Klasco RK (Ed): Tetracaine (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (11.11.2009).
2. Warshaw EM, Schram SE, Belsito DV et al. Patch-test reactions to topical anesthetics: retrospective analysis of cross-sectional data, 2001 to 2004. Dermatitis 2008; 19(2): 81-5.
3. Grant SAD, Hoffman RS. Use of tetracaine, epinephrine, and cocaine as a topical anesthetic in the emergency department. Ann Emerg Med 1992; 21(8): 987-97.
4. McEvoy GK, editor. Tetracaine. The AHFS Drug Information 2008. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2009. Electronic version, (11.11.2009).
5. Sweetman SC, editor. Martindale: The Complete Drug Reference. Tetracaine. Pharmaceutical Press. Electronic version, Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (11.11.2009).
6. Drivas EI, Hajiioannou JK, Lachanas VA et al. Cocaine versus tetracaine in septoplasty: a prospective, randomized, controlled trial. J Laryngol Otol 2007; 121(2): 130-3.
7. Bizakis JG, Lachanas VA, Drivas EI et al. Cocaine flakes versus tetracaine/adrenaline solution for local anesthesia in septoplasty. Rhinology 2004; 42(4): 236-8. abstract
8. Trissel LA. Trissel's Stability of Compounded Formulations 2000; 2nd ed.: 364.
9. Allen LV. Allen's Compounded Formulations. APhA 2003: 174.
10. Joint Formulary Committee. British National Formulary. 58 ed. Tetracaine. London: British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain; 2009.
11. http://en.wikipedia.org/wiki/Lidocaine (sett: 23.11.2009)