Interaksjon mellom pyridostigmin og trimetoprim

Fråga: Mann på rundt 70 år har fått diagnosen Myasthenia gravis. Han behandles med Mestinon ® (pyridostigmin) for dette, men sliter med dårlig effekt av behandlingen. Hovedsymptomene er snøvlete tale, slimfølelse i halsen og vansker med å holde øynene åpne. Han har ved behandling for en UVI funnet ut at når han tar trimetoprim, får han bedre effekt på myasteni-symptomene enn ved bruk av pyridostigmin alene. Han mener effekten kommer raskt og er reproduserbar. Legen har ikke funnet beskrevet at det er interaksjon mellom legemidlene som f.eks. skulle gi økt effekt av pyrodistigmin eller annen forklaring. Legen spør om RELIS har noen tanker rundt dette.

Svar: Vi har heller ikke funnet beskrevet noen interaksjoner mellom pyridostigmin og trimetoprim ved søk i forskjellige interaksjonsdatabaser (1-4) og i PubMed og Embase. Det kan nevnes at det finnes flere artikler med andre typer antibiotika hvor kombinasjon med pyridostigmin har initiert eller forverret Myasthenia gravis.

Pyridostigmin absorberes ufullstendig ved peroral administrasjon med biotilgjengelighet på kun 10-20%, er ikke proteinbundet og skilles hovedsakelig ut uforandret via nyrene (5,6). Ved Myasthenia gravis er det sett at urin utskillelse av pyridostigmin har oversteget kreatinin clearance, noe som tyder på tubulær sekresjon av legemidlet (6). Det kunne derfor tenkes å være potensiale for farmakokinetisk interaksjon dersom absorpsjon kunne økes eller renal utskillelse reduseres. Dette er imidlertid kun en teoretisk vurdering, og det er ikke funnet noe i litteraturen som tilsier at det skjer i klinisk praksis.

Trimetoprim kan interagere med andre legemidler via forskjellige mekanismer, f.eks. ved hemming av CYP2C8 eller hemming av tubulær sekresjon (4,7). I likhet med andre antibiotika kan peroral trimetoprim gi endret bakterieflora i tarmen. Dette kan ha betydning for metabolisme og absorpsjon av noen legemidler, f.eks. digitoksin (8). Om trimetoprim påvirker absorpsjon eller tubulær sekresjon av pyridostigmin er ukjent.

Pyridostigmin utøver sin effekt ved å inaktivere enzymet kolinesterase som hydrolyserer acetylkolin og gir dermed økt effekt av acetylkolin (5). Vi har ikke funnet noen studier som beskriver at trimetoprim påvirker Myasthenia gravis eller acetylkolin hos mennesker. Lees og Percy har undersøkt effekt av forskjellige antibiotika på intestinal motilitet ved in vitro forsøk med tynntarm fra gris og tykktarm fra kanin (9). For trimetoprim fant de at responsen på tilført acetylkolin i glatte muskelceller i tarm ble redusert. Responsen på transmural elektrisk stimulering ble også redusert, selv om kalsiumkonsentrasjonen i forsøkskammeret ble doblet, noe som normalt ville gitt økt frigjøring av acetylkolin. Forfatterne konkluderer med at funnene gir en sterk indikasjon på at trimetoprim reduserer effekten av acetylkolin gjennom postsynaptisk påvirkning.

Dersom trimetoprim likevel skulle interagere med pyridostigmin og gir økt serumnivå av pyridostigmin, ville vi forvente at pasienten også fikk økt effekt ved doseøkning av preparatet. Vi forstår det slik at det ikke er tilfelle.

Infeksjoner er en av flere faktorer som kan gi eksaserbasjon av Myasthenia gravis (10). Det kan derfor tenkes at pasientens UVI forverrer tilstanden. Det antas at dette kan utvikles gradvis slik at sammenhengen ikke oppleves tydelig. Når så infeksjonen behandles med trimetoprim, kan Myasthenia gravis symptomene bedres sekundært.

Konklusjon
Det er ingen kjente interaksjoner mellom pyridostigmin og trimetoprim, og det er heller ikke funnet beskrevet at behandling med trimetoprim påvirker Myasthenia gravis eller acetylkolinnivået hos mennesker. En mulig forklaring kan derimot være at urinveisinfeksjonen forverrer Myasthenia gravis, og at bedring av symptomene inntreffer sekundært når infeksjonen behandles.

1. Baxter K, editor. Stockley's Drug Interactions. London: Pharmaceutical Press. Electronic version. (9. desember 2009).
2. Lexi-Comp Online database. Pyridostigmine, trimethoprim. www.helsebiblioteket.no/ (9. desember 2009).
3. Eiermann B (red.). Janusinfo - Swedish Finnish Interaction X-referencing. http://www.janusinfo.se/sfinx/interactions/index_menus.jsp (9. desember 2009).
4. Lægemiddelstyrelsen (Danmark). Den nationale Interaktionsdatabase. http://www.interaktionsdatabasen.dk/ (9. desember 2009).
5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Mestinon. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 8. september 2009).
6. Klasco RK (Ed): Pyridostigmine (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (9. desember 2009).
7. Wen X, Wang JS et al. Trimethoprim and sulfamethoxazole are selective inhibitors of CYP2C8 and CYP2C9, respectively. Drug Metab Dispos 2002; 30(6): 631-5.
8. RELIS database 1995; spm.nr. 60, RELIS Sør. (www.relis.no)
9. Lees GM, Percy WH. Antibiotic-associated colitis: An in vitro investigation of the effects of antibiotics on intestinal motility. Br J Pharmacol 1981; 73: 535-47.
10. Norsk elektronisk legehåndbok. http://www.legehandboka.no/ (11. desember 2009).