Forskjeller i muskelsmerter mellom ulike statiner?

Fråga: Kvinne har brukt Lipitor (atorvastatin) 40 mg, men dette ble seponert pga. muskelsmerter. Lege spør om det finnes statiner med mindre tendens til å gi muskelsmerter.

Svar: Trigging av underliggende disposisjon er viktig, og det er også dosen. Det kan dessuten være individuelle forskjeller mellom statinene og muligens er simvastatin verre enn atorvastatin i ekvipotente doser. Andre statiner kan muligens tolereres bedre. Tiltak kan være seponering og oppstart med lav dose etter at muskelsmertene er borte, dosen kan titreres til toleransenivå. Det er også mulig å forsøke et annet statin som f.eks. pravastatin eller fluvastatin. Uansett må det startes med lav dose og gradvis doseøkning. Nedenfor er gjengitt relevant del av svar på tidligere utredning (Øst spm 3010). Spørrer fikk også tilsendt utredning RELIS Øst spm. 3347.

Konklusjon
Muskelsmerter er en vanlig bivirkning av HMG-CoA reduktasehemmere (statiner). Symptomer kan forekomme uten økning i kreatin kinase. I sjeldnere tilfeller kan statiner gi myositt, myopati og rhabdomyolyse. I tillegg er statiner assosiert med nevropatier. Bivirkningene er doseavhengige, kan til en viss grad variere fra et statin til et annet og kan bli trigget av forskjellige underliggende tilstander og interaksjoner med legemidler. De kan dessuten manifestere seg etter mange års behandling med statin. Sannsynligvis er flere mekanismer, inkludert genetiske og farmakologiske faktorer, involvert. Da det hos enkelte er en viss risiko for irreversibilitet, bør symptomer føre til seponering, og det kan hos enkelte bli nødvendig med opphold i minst 6 måneder før ev. bedring ses. Der seponering ikke fører til rask bedring, bør pasienten henvises for grundig utredning med muskelbiopsi, nevrologiske tester og gentester. Det er et spørsmål om vi i dag har god nok kompetanse på utredning av disse pasientene.

Innledning
HMG-CoA reduktasehemmere (statiner) kan gi ulike former for muskelskjelettsymptomer som myalgi, myositt, myopati med eller uten stigning i kreatin kinase (CK), asymptomatisk forhøyet CK og rhabdomyolyse (1,2). I tillegg kan statiner gi nevropati og samme pasient kan ha både nevro- og myotoksisitet (1,3). Bivirkningene er doseavhengige, men kan også komme ved bruk av lave doser, de er oftest reversible og kan til en viss grad variere fra et statin til et annet. CK-stigning forekommer, men bivirkningene kan altså også komme uten at CK er endret (4-7). Mer aggressiv statinbehandling de senere årene kan ha gjort problemet større enn det som har vært rapportert i kontrollerte kliniske studier (2,8).

Muskeltoksisitet
I PRIMO-studien, en fransk observasjonsstudie som inkluderte mer enn 7000 pasienter på høydose statin i minst 3 måneder, rapporterte 10.5% muskelsmerter, for simvastatin var insidensen 18.2% (9). Studien var sponset av Novartis som har pravastatin. I en fransk spørreundersøkelse til pasienter med statinbehandlet hyperlipidemi som klaget over muskelsymptomer (10% av alle) rapporterte 54% generaliserte smerter, 46% lokaliserte (10). Hyppigst var symptomer fra nedre ekstremiteter. Tendinopati ble rapportert hos 46%, dette var høyere enn forventet. Et symptombilde med kramper, stivhet og nedsatt muskelkraft ble rapportert hos 11.3%. Ingen sammenheng med CK ble funnet. Hos 45% forsvant muskelsmertene etter seponering, 42% opplevde bedring, men ikke alle ble bra. De fleste ble verre om de igjen ble satt på et statin. Hos mange var det en underliggende familiær disposisjon.

Blant de mest alvorlige bivirkningene av statiner er muskelskjelettsymptomer som myopati, myositt og rhabdomyolyse. Proksimal muskelsvakhet utvikles vanligvis mellom 2 uker og 4 måneder etter oppstart, men kan også komme mye senere (11-14).

Nevrotoksisitet
Perifere nevropatier assosiert med legemidler, toksiner og metabolske forstyrrelser er typisk polynevropatier som affiserer alle nerver med "strømpe-hanske"-formet sensibilitetsutfall (15). Klinisk bilde omfatter muskelsvakhet, parestesier, følelsestap og noen ganger hyperestesi. Kasusrapporter har assosiert statiner med reversibel aksonal sensorimotorisk nevropati eller, hos noen, en ikke-reversibel ren tynnfibernevropati (1,16). Insidens er anslått til 1 per 14 000 personår. Andre årsaker til polynevropatier er diabetes mellitus, dårlig ernæring, kronisk nyresvikt, malignitet og alkoholmisbruk (17).

I en gjennomgang av publiserte tilfeller i perioden 1993 til 2003 identifiserte Chong og medarbeidere 24 tilfeller av statinindusert perifer nevropati (15). Disse pasientene var behandlet i relativt lang tid før symptomdebut (9 måneder til 7 år). De fleste pasientene opplevde bedring uker til måneder etter seponering, men hos enkelte vedvarte nevropatien. Det nederlandske bivirkningssenteret hadde frem til 2005 fått 17 rapporter om statinindusert nevropati samt to rapporter om forverret nevropati, og dette er statistisk signifikant oftere enn på andre legemidler (17).

Underliggende disposisjon/risikofaktorer
Et økende antall rapporter assosierer altså statiner med en lang rekke myotoksiske og nevrotoksiske bivirkninger, se tabellen nedenfor. Det har vært foreslått flere mekanismer for denne toksisiteten, inkludert genetiske og farmakologiske faktorer, og det er sannsynligvis flere årsaker (1,11,15). Det kan dermed se ut som statinindusert myopati uten CK-stigning kan ha en underliggende genetisk eller metabolsk disposisjon, altså at en ikke manifestert eller (før statin) lite plagsom muskelsykdom eller nevropati kan predisponere. Det er også kjent at sykdommer som hypotyroidisme, nedsatt leverfunksjon, diabetes, alkohol og infeksjoner kan øke risikoen, og visse legemiddelinteraksjoner (7). Trening er en faktor som kan forverre symptomene, spesielt uheldig er mekanistiske, eksentriske muskelkontraksjoner (1). I et materiale fra Kanada, USA og Australia på pasienter som ble henvist til utredning for tre forskjellige metabolske myopatier hadde nærmere 70% hatt symptomer i fra noen måneder til mer enn 4 år etter seponering av statin (11). Forfatterne fant at 10% av pasientene som ble henvist for gentesting hadde en av de tre metabolske myopatiene de testet for (karnitinpalmoyltransferase-II-mangel, myofosforylasemangel (McArdle) og myoadenylatdeaminasemangel).

Trøseid og medarbeidere har beskrevet en norsk familie med statinassosierte muskelsymptomer uten CK-stigning (6). De fant patologiske funn forenlig med myopati ved EMG og mitokondriepatologi i muskelbiopsi hos mor og sønn, noe svakere funn hos en datter og ingen patologi hos en annen datter.

Er statininduserte nevromuskulære bivirkninger reversible?
I de fleste rapporterte kasuistikkene har seponering ført til bedring eller til at pasienten har blitt bra, men det kan ha tatt år før delvis eller full restitusjon. De vanligste muskelbivirkningene ser generelt ut til å være reversible over en periode på 2-3 uker, men for enkelte tar det mye lengre tid (1,11). Det er imidlertid også rapportert tilfeller der pasientene ikke har blitt bedre (15,18). En årsak til det kan være at symptomene kom etter langvarig bruk og pågikk lenge før statinet ble seponert, eller det kan være en kombinasjon av de to. Dette er imidlertid bare spekulasjon. For nevrotoksisitet kan det være type nevropati som avgjør, i en rapport fra det svenske bivirkningsregisteret nevnes at de aksonale er reversible (19). Baker og Tarnopolsky viser til at tynnfiberpositive sensoriske forandringer kan være et forvarsel om skade på tykkere fibre, og disse synes ikke å være reversible i samme grad (1). Dokumentasjonen er ikke så god for utviklingen av sensorimotorisk nevropati som også synes oftere å være irreversibel hvis de store fibrene er skadet.

Tabell. Klinisk spektrum av myotoksiske og nevrotoksiske bivirkninger på statiner (Baker, Tarnopolsky 2005 (1))
Muskler

1. Myalgier og/eller kramper og/eller svakhet
2. Myopati
- a. med økt serum CK
I. CK = 1 000 U/L
II. CK > 1 000 U/L
- b. uten økt CK (muskelbiopsi nødvendig)
3. Rhabdomyolyse
-- med nyresvikt
-- uten nyresvikt
4. Asymptomatisk hyperCKemi
5. Assosiert muskelsykdom
- a. polymyositt
- b. dermatomyositt
- c. inklusjonslegememyositt
- d. myasthenia gravis (okulær myopati?)
- e. mitokondriemyopati (inkl. MELAS)
- f. McArdles sykdom (glykogenlagringssykdom type 5)
- g. karnitinpalmitoyltranferase-II-mangel
- h. malign hypertermi
Nervesystem
1. Smertefull tynnfiber sensorisk aksonal nevropati
2. Blandet tykk- og tynnfiber sensorisk aksonal nevropati
3. Blandet tykk- og tynnfiber sensorimotorisk aksonal nevropati

4. Akutt aksonal polyradikulonevropati, f.eks. aksonal Guillain-Barré syndrom

1. Baker SK, Tarnopolsky MA. Statin-associated neuromyotoxicity. Drugs Today 2005; 41(4): 267-293.
2. Laaksonen R et al. A systems biology strategy reveals biological pathways and plasma biomarker candidates for potentially toxic statin-induced changes in muscle. PloS ONE 2006; 1(1): e97. doi:10.1371/journal.pone.0000097 http://www.plosone.org/
3. Folzenlogen D. A case of atorvastatin combined toxic myopathy and inflammatory myositis. J Clin Rheumatol 2001; 7(5): 340-5.
4. Phillips PS et al. Statin-associated myopathy with normal creatine kinase levels. Ann Intern Med 2002; 137: 581-5.
5. Soininen K et al. Muscle symptoms associated with statins: a series of twenty patients. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006; 98: 51-4.
6. Trøseid M et al. Statin-associated myopathy with normal creatine kinase levels. Case report from a Norwegian family. APMIS 2005; 113: 635-7.
7. Laaksonen R. On the mechanisms of statin-induced myopathy. Clin Pharmacol Ther 2006; 79: 529-31.
8. Silva M et al. Meta-analysis of drug-induced adverse events associated with intensive-dose statin therapy. Clin Ther 2007; 29(2): 253-60.
9. Bruckert E et al. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients. The PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther 2006; 19(6): 403-14.
10. Franc S et al. A comprehensive description of muscle symptoms associated with lipid-lowering drugs. Cardiovasc Drugs Ther 2003; 17: 459-65.
11. Vladutiu GD, Simmons Z et al. Genetic risk factors associated with lipid-lowering drug-induced myopathies. Muscle Nerve 2006; 34(2): 153-62.
12. Needham M et al. Progressive myopathy with up-regulation of MCH-1 associated with statin therapy. Neuromusc Dis 2007; 17(2): 194-200.
13. Boltan DD et al. Fatal and widespread skeletal myopathy confirmed morphologically years after initiation of simvastatin therapy. Am J Cardiol 2007; 99(8): 1171-6.
14. Tsivgoulis G, Spengos K, Karandreas N et al. Presymptomatic neuromuscular disorders disclosed following statin treatment. Arch Intern Med 2006; 166: 1519-24.
15. Chong PH, Boskovich A, Bartt RE. Statin-associated peripheral neuropathy: review of the literature. Pharmacotherapy 2004; 24(9): 1194-1203.
16. Peltier AC, Russell JW. Understanding drug-induced neuropathies. Drug Safety 2006; 29(1): 23-30.
17. de Langen JJ, van Puijenbroek EP. HMG-CoA-reductase inhibitors and neuropathy: reports to the Netherlands Pharmacovigilance Centre. Neth J Med 2006; 64(9): 334-8.
18. Jeppesen U, Gaist D et al. Statins and peripheral neuropathy. Eur J Clin Pharmacol 1999; 54(11): 835-8.
19. Läkemedelsverket. Statiner och muskelsvaghet. Publisert 7. juni 2006. http://www.lakemedelsverket.se/Tpl/NewsPage____4498.aspx