Bivirkninger av Aclasta (zoledronsyre)

Fråga: Oppfølging etter mottatt bivirkningsmelding. Pasienten spør om vi har fått noen tilbakemeldinger på de bivirkningene hun opplever og om vi vet hvor lenge de vil sitte i. Hvor mange har hatt bivirkninger? Hvor godt er det forsket på Aclasta før den ble tatt i bruk? Pasienten brukte tidligere Bonviva (ibandronsyre) uten bivirkninger.

Svar: Det kan ikke sies noe om hvor hyppig disse bivirkningene er, men for enkelte er det publisert kasuistikker der sammenheng med zoledronsyre er mistenkt. Det kreves imidlertid ofte flere rapporter av god kvalitet og helst studier av observerte effekter i forhold til antall pasienter som har brukt preparatet før det kan sies noe sikkert om årsakssammenheng, risikogrupper og hvor lenge bivirkninger sitter i. Er det en sjelden hendelse, en hendelse som kommer lenge etter at preparatet ble startet opp eller et symptom som også er vanlig dersom man ikke tar preparatet, kreves det spesielt mange pasienter. Dessverre gjøres det få slike studier og bivirkningsrapportering fra leger er svært mangelfull (under 5 % selv av de alvorlige rapporteres) slik at det tar tid før vi får kunnskap.

Etter injeksjon forsvinner zoledronsyre relativt hurtig fra blodet og de fleste bløtvev og avleires i ben hvorfra det frigjøres gradvis i små mengder. Sammenheng med symptomer som oppstår noe tid etter infusjonen blir vanskeligere å knytte til bisfosfonatet da det er lite kjent om hvorvidt disse stoffene kan ha bivirkninger gjennom den veldig lave frigjøringen som skjer fra ben, men kan ikke utelukkes. Ifølge en utredning fra EMA der det brukes en estimert halveringstid hos mennesker på 10 år, kan fraksjonen som er igjen i benvev etter ett til tre år være hhv. 93% og 81% (2).

I Norge er det en del rapporterte bivirkninger, noen til myndighetene og en del til produsenten. De fleste er på osteonekrose i kjeven. Kun i et fåtall er det rapportert andre symptomer. Det omfatter en på uveitt og leddsmerter, en på parestesi i ekstremiteter og noen på muskelsmerter. Det er ikke rapporter på atrieflimmer.

Gruppen bisfosfonater, som Bonviva og Aclasta tilhører, har vært brukt i årevis så det er noe kunnskap (1,2). Stoffet zoledronsyre er brukt hos kreftpasienter i noen år, men da ikke i så lengevirkende form. Da dreier det seg også ofte om en sluttfase hos pasienter med mange andre plager slik at det antagelig har vært vanskelig å si hva som har vært zoledronsyres bidrag.

Bruk hos osteoporosepasienter er relativt nytt, injeksjonen ble godkjent i 2000 for kreftpasienter, for benskjørhet i 2007 (2). I studier som ble gjort før godkjenning skal det ha vært det brukt på 7700 pasienter. Og som vanlig er dette utplukkede pasienter som har få andre sykdommer.

Når bisfosfonater gis som infusjon, ses flere bivirkninger enn når de tas som tabletter. Men de fleste bivirkningene skjer i tilknytning til infusjonen (1,2).

Følgende bivirkninger med mistenkt assosiasjon er under overvåkning/utredning av den europeiske eller amerikanske legemiddelmyndigheten:

Osteonekrose
Se preparatomtale. Zoledronsyres mest kjente bivirkning er såkalt osteonekrose i kjeven, dvs. at man ifm. tanntrekning eller andre inngrep i munnen kan få åpne hulrom som ikke gror. Dette ses også for andre bisfosfonater, men først og fremst for zoledronsyre. Dette er en bivirkning som er et eksempel på at det tar tid før bivirkninger blir kjent. Først må noen, i dette tilfelle tannleger, mistenke det, publisere og sende meldinger til myndigheter. Først da er det en viss sannsynlighet for at det blir kjent og kommer inn i preparatomtalen med advarselstekst.

Muskelskjelettsmerter
Dette er omtalt av FDA. Alvorlige, invalidiserende muskelskjelettsmerter har vært assosiert med bisfosfonater i isolerte tilfeller etter markedsføring (3). Symptomene har inntruffet fra 1 dag til flere måneder (median 14 dager) etter oppstart. Smertene ble rapportert som initial fokalt som utviklet seg til en mer diffus smerte. Risikofaktorer for bisfosfonatrelaterte alvorlige muskelskjelettsmerter er ikke kjent, og oftest er der en langsom eller ufullstendig tilbakegang av symptomene etter seponering av legemiddelet. I enkelte tilfeller har pasienter blitt reeksponert og har fått tilbake symptomene. Dette styrker årsakssammenhengen. I en studie der zoledronsyre ble sammenlignet med et annet bisfosfonat ble dette sett spesielt hos de som hadde reumatoid artritt (4). Muskelskjelettsymptomene kan gå over raskt, det kan ta noe tid, eller de kan være irreversible. Det blir viktig å få utredet ev. annen årsak til smertene.

Atrieflimmer
Dette er også omtalt av FDA, dessuten av EMA (2,5). I en osteoporosestudie som lå til grunn for søknad om markedsføringstillatelse på indikasjonen osteoporose, var det flere som fikk atrieflimmer på zoledronsyre enn på risedronat. Det skal ifølge EMA nå pågå en skandinavisk studie over 5 år der arytmier og andre kardiovaskulære symptomer skal overvåkes. FDA har det også under overvåkning, så langt mener de resultater fra studier ikke har vist entydige resultater. I og med at du allerede bruker sotalol, antar vi hjerterytmeforstyrrelser er noe du har allerede. Dine episoder med uregelmessig hjerterytme må utredes for ev. andre årsaker.

Iritt/uveitt/skleritt
Så langt er øyehendelser vurdert ikke å være relatert til bisfosfonat, men det finnes flere godt dokumenterte kasuistikker (6,7). Mekanismen er uviss. Sharma og medarbeidere foreslår som mulig mekanisme at bisfosfonater kan stimulere frigjøring av akuttfasereaktanter og cytokiner, inkl. interleukin-1 og -6, og at den frigjøringen gir inflammasjon av muskler. Pasienter som har eller har hatt inflammatorisk øyesykdom anbefaler Sharma ikke bør få zoledronsyre. Vi kan ikke vurdere om du vil få gjentatte episoder av dette og i så fall over hvor lenge.

Andre
De øvrige rapporterte symptomene (reversibelt hørselstap, kramper i ekstremiteter, kortpustethet og nervesmerter (nevropati?)) finner vi vanskelig å vurdere siden det ikke er kjente bivirkninger av bisfosfonater og det ikke foreligger legeuttalelser.

Alvorlig hypokalsemi er en kjent bivirkning og er årsaken til at pasienter skal ta kalk og D-vitamin og ha sjekket kalsium før infusjonen.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Aclasta. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 22. juni 2009).
2. EMA. Assessment report for Aclasta. EMEA/CHMP/358213/2009. 29. mai 2009.
3. Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration. FDA Alert: Information on bisphosphonates (marketed as Actonel, Actonel+Ca, Aredia, Boniva, Didronel, Fosamax, Fosamax+D, Reclast, Skelid, and Zometa). 2008 Jan 7. Available from FDA website. Accessed 08.01.2010. www.fda.gov
4. Reid DM et al. Zoledronic acid and risedronate in the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis (HORIZON): a multicentre, double-blind, double-dummy, randomised controlled trial. Lancet 2009; 373: 1253-62.
5. FDA. Update of safety review follow-up to the October 1, 2007 early communication about the ongoing safety review of bisphosphonates. 2008 Nov 12). Available from FDA website. Accessed 08.01.2010. www.fda.gov
6. Prociany F, Prociany E. Orbital inflammatory disease secondary to a single-dose administration of zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2009; online 27 October 2009
7. Sharma NS et al. Zoledronic acid infusjon and orbital inflammatory disease. NEJM 2008; 359(13): 1410-11.