Pemolin (Cylert) og forekomst av alvorlig hepatotoksisitet

Fråga: MARIO/UiO seksjon for kliniske rusmiddelproblemer vurderer om de skal fraråde bruk av pemolin (Cylert) i behandling av ADHD hos rusmisbrukere i lys av rapportene om forekomst av alvorlig levertoksisitet ved bruk av stoffet.

Svar: BAKGRUNN
Det foreligger en betydelig prevalens av rusmisbrukere blant ADHD pasienter. De mest effektive stoffer som brukes til behandling av ADHD er dextroamfetamin og metylfenidat. Disse to stoffene har imidertid et misbrukspotensiale og er derfor mindre egnet til behandling av ADHD hos pasienter med samtidig rusmisbrukproblematikk.
Pemolin (Cylert, Volital) er ikke registrert i Norge. Pemolin er et sentralstimulerende middel som er noe mindre effektivt enn amfetamin og metylfenidat i behandling av ADHD (1), men har ikke misbrukspotensiale. Av den grunn har pemolin blitt anvendt i Norge på registreringsfritak til behandling av ADHD pasienter med samtidig rusmisbrukproblematikk. Det foreligger dokumentasjon som tyder på at pemolin kan ha effekt i en slik populasjon (2). Pemolin ble introdusert i markedet i 1975 og i løpet av de siste 20 år har det kommet flere rapporter om alvorlige og fatale lever bivirkninger, noe som er foranledningen til den aktuelle henvendelsen fra MARIO.

SVAR
Hyppigheten av hepatiske bivirkninger ved bruk av pemolin er anslått til 1-2% (3), hvor de fleste er forbigående økning i transaminaseverdier. Mellom 1975 og 1999 ble det i USA rapportert 15 tilfeller av akutt leversvikt hvorav 12 resulterte i dødsfall eller transplantasjon i løpet av få uker etter symptomdebut, noe som er 4 til 17 ganger høyere enn forventet frekvens i den generelle populasjonen. I WHOs bivirkningsdatabase er det per idag registrert ca. 600 meldinger om hepatiske bivirkninger etter bruk av pemolin, hvorav rundt 40 kan antas å ha vært av alvorlig karakter. Antall rapporterte dødsfall fremgår ikke av disse data. De hepatiske bivirkningene oppstår typisk flere måneder etter oppstartet behandling, oftest etter nærmere ett år, og i de alvorlige tilfellene finner man en massiv levernekrose av sannsynlig autoimmun karakter. Det er noe uklart om disse alvorlige tilfeller har hatt noen prodromale symptomer eller om rutinemessig testing av leverfunksjon har hatt noen prediktiv verdi (4).

Den relative risiko for fulminant leversvikt hos barn som får pemolin er anslått i en studie til å være av størrelsesorden 45 (CI 95% 4 - 510) (5). Andre forfattere mener at risiko er overestimert (6). Det relevante litteraturfunn på dette emne er fra slutten av 90-tallet, og ved søk i Medline og Embase har vi ikke funnet nyere artikler som kan tilføye noe vesentlig nytt til denne debatten.

Pemolin ble avregistrert på grunn av hepatotoksisitet i England i 1997 (7) og i Kanada i 1999 (8). USA innførte restriksjoner med en oppdatering av produktinformasjon og anbefalinger i 1997. RELIS har tatt kontakt med Legemiddelverket og det foreligger ikke signaler om generell avregistrering i EU (9).

Begrunnelsen de kanadiske myndigheter har gitt for avregistrering illustrerer flere viktige aspekter i denne saken:
1 Til tross for det som var gjort for å advare om denne konkrete faren (brev til legene, advarsel på pakningsvedlegg osv.), dukket nye alvorlige eller fatale tilfeller opp.
2 Det er ikke dokumentert at leverskaden forårsaket av pemolin er forutsigbar eller reversibel.
3 Andre tryggere alternativer er tilgjengelige.
4 Produsenten skaffet ikke, på anmodning fra myndighetene, dokumentasjon på stoffets sikkerhet ved kronisk bruk.

Når det gjelder punkt 3 om andre tryggere alternativer, er det for rusmisbrukere et noe mer begrenset valg. I en oversiktsartikkel publisert i 1998 er det rapportert bruk av flere stoffer som har vist noe effekt på ADHD og disse anføres som annet valg. Blant disse er tricykliske antidepressiva og monoaminoksidaseinhibitorer som er lite i bruk på grunn av toksisitetsproblemer. Et stoff som synes å ha gitt gode resultater i dobbel blind studier er bupropion (Zyban). Bupropion har ikke kjent misbrukspotensiale. Bupropion er relativt nylig godkjent til behandling av nikotinavhengighet og toksisitetsprofilen for bupropion er fremdeles ikke helt klarlagt. Bruk av antidepressiva av type selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) til ADHD pasienter er ikke tilstrekkelig undersøkt.

KONKLUSJON
En totalvurdering av pemolins effektivitets/sikkerhetsprofil tilsier at risiko i behandling av ADHD hos rusmisbrukere synes å veie tyngre enn dets begrensede effektivitet. Det er vår vurdering at bruk av pemolin bør frarådes.

1. Hardman JG et al, editors. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 2001; 10th ed.: 140.
2. Riggs PD, Thompson LL, et al. J Am Acad Child Adolescent Psychiatry 1996; 35(8): 1015-1024.
3. Cyr M, Brown C. Current drug therapy recommendations for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder. Drugs 1998; 56(2): 215-23.
4. Drugdex® System. Drug evaluation. Pemoline. MICROMEDEX® Healthcare Series Vol. 111 expires 03/02.
5. Berkovitch M, Pope E, et al. Pemoline associated fulminant liver failure: testing the evidence for causation. Clin Pharmacol Ther 1995; 57(6): 696-8.
6. Shevell M, Schreiber R. Pemoline-associated hepatic failure: a critical analysis of the litterature. Pediatr Neurol 1997; 16(1): 14-6.
7. Pemoline - withdrawn: hepatotoxicity. Current problems in pharmacovigilance. 1997; 23 (September).
8. Pemoline (Cylert) withdrawal from the market. Canadian Adverse Drug Reaction Newsletter 2000; 10(1).
9. Pernille Harg personlig meddelelse