Bivirkninger av ipratropiumbromid

Fråga: En lege kontakter RELIS vedrørende en av sine pasienter i sekstiårene som røyker og har kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS). Pasienten bruker 20-30 doser Atrovent (ipratropiumbromid) inhalasjonspulver 40 mikrogram om dagen i tillegg til Symbicort (formoterol, budesonid). Legen lurer på hvilken risiko det er ved bruk av høye døgndoser ipratropiumbromid over lang tid.

Svar: Behandling av KOLS
Internasjonale retningslinjer anbefaler at man ved KOLS følger en behandlingstrapp i forhold til pasientens sykdomsstadium (GOLD stadium I-IV) hvor økende alvorlighetsgrad tilsier tillegg av nye behandlingsmoduler (1,2). Ved alvorlig KOLS (GOLD stadium III) anbefales kombinasjonen av korttidsvirkende bronkodilatator brukt ved behov, fast bruk av en eller flere langtidsvirkende bronkodilatatorer samt bruk av inhalasjons-glukokortikosteroider dersom det forekommer gjentatte forverringer. Pasienten skal i tillegg ha blitt vaksinert mot influensa og ha fått tilbud om lungerehabilitering. Ved ytterligere redusert lungefunksjon til GOLD stadium IV tilbys pasienten langtids-oksygenbehandling og kirurgisk intervensjon vurderes. Røykeslutt er det viktigste tiltaket for å bremse utviklingen av KOLS og er en målsetning på alle trinn i behandlingen.

Behandling av KOLS hos denne pasienten
Pasienten bruker den korttidsvirkende bronkodilatatoren ipratropiumbromid, den langtidsvirkende formoterol og inhalasjons-glukokortikoidet budesonid.

Ipratropiumbromid
Ipratropiumbromid er en antikolinerg bronkodilatator som binder seg til muskarinreseptorene og blokkerer transmisjonen i det parasympatiske nervesystem, hindrer slimsekresjon og reduserer tendensen til reflektorisk bronkial konstriksjon (3). Effekten av ipratropium avtar ikke i styrke etter lang tids bruk (4). Ipratropiumbromid er vist å redusere grad av tungpustethet, samt å øke treningstoleranse og gassutveksling hos KOLS-pasienter (5).

Dosering av ipratropiumbromid
Det anbefales at døgndose av ipratropiumbromid inhalasjonspulver ikke overstiger 240 mikrogram (4). Det er rapportert at ipratropiumbromid tolereres godt selv når det doseres så høyt som 4-8 inhalasjoner 4 ganger per dag som gir en døgndose på 576 mikrogram (5). Ingen spesifikke overdoseringssymptomer er sett på ipratropiumbromid til inhalasjon. Med tanke på det brede terapeutiske intervallet og den lokale administrasjonen forventes ikke alvorlige antikolinerge symptomer (4).

Bivirkninger av ipratropiumbromid
De vanligste bivirkningene er hoste, lokal irritasjon, hodepine, svimmelhet, munntørrhet og forstyrrelser i gastrointestinal motilitet (f. eks. forstoppelse, diaré og brekninger) (4). Videre angis det at selv når ipratropiumbromid doseres mange ganger høyre enn det som er anbefalt, får man liten eller ingen endring i hjertefrekvens, blodtrykk, blærefunksjon, intraokulært trykk eller pupillediameter (5). Dette skyldes ipratropiumbromids hydrofile natur som gir svært nedsatt absorpsjon fra slimhinnene i luftveier og gastrointestinaltraktus. På tross av ipratropiumbromids minimale innvirkning på hjertefrekvens og blodtrykk, er det reist bekymring for om stoffet kan gi kardiovaskulær sykdom blant KOLS-pasienter. Funn basert på mange studier og meta-analyser er inkonklusive. Det er behov for ytterligere langtidsstudier, helst prospektive, med klart definerte kardiovaskulære endepunkter. Mekanismene for hvorfor ipratropiumbromid skulle kunne gi kardiovaskulær sykdom er ukjente (6). Pasienter som tar antikolinerge medikamenter over lang tid kan utvikle avhengighet, men vi vil anta den risikoen er lav ved inhalasjonsbehandling (7).

Dosering av ipratropiumbromid hos pasienten
Pasienten bruker ipratropiumbromid inhalasjonspulver 40 mikrogram 20-30 ganger om dagen som gir en total døgndose på 800-1200 mikrogram. Høygradig luftveisobstruksjon som hindrer passasjen av medikamentet kan bidra til økt dosebehov. Et annet alternativ kan være at inhalasjonsteknikken ikke er optimal. Kan det f. eks. tenkes at pasienten har nedsatt effekt av sin beta 2 -agonist på bakgrunn av polymorfisme i sine beta 2 -adrenoreseptorer (8)?

Konklusjon
Pasientens døgndose av ipratropiumbromid inhalasjonspulver (800-1200 mikrogram) er høyere enn det som anbefales. Det er rapportert at ipratropiumbromid tolereres godt selv ved døgndoser på 576 mikrogram. Ingen spesifikke overdoseringssymptomer er sett. Risikoen for kardiovaskulær sykdom ved bruk av inhalasjonsantikolinergika hos KOLS-pasienter må veies opp mot fordelen med bruken av disse. Pasienten må følges nøye med tanke på utvikling av kardiovaskulære hendelser. Utvikling av avhengighet kan ikke utelukkes.

1. Global Initiative for Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease executive summary. Updated 2007. Access online at: http://www.goldcopd.com/Guidelineitem.asp?l1=2&;l2=1&intId=996.
2. Norsk elektronisk legehåndbok. http://www.legehandboka.no/ (26. februar 2010).
3. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no/ (25. februar 2010).
4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Atrovent 40 mikrog/kapsel inhalasjonspulver, hard kapsel. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 1. august 2006).
5. Dweik RA. Role of anticholinergic therapy in COPD. In: UpToDate, Stoller JK (section ed), http://www.uptodate.com/ (Sist oppdatert: 4. juni 2009)
6. Singh S, Loke YK et al. Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease. JAMA 2008; Vol(300): 1439.
7. Aronson JK, editor. Side effects of drugs annual 1992; 15: 136.
8. Metzger NL, Kockler DR et al. Confirmed beta16 Arg/Arg polymorphism in a patient with uncontrolled astma. Ann Pharmacother 2008; Vol(6): 874-81.