Frågedatum: 2010-03-18
RELIS database 2010; id.nr. 4100, RELIS Øst
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Er klomifen eller metformin kontraindisert ved PCOS-infertilitet og lever/galleaffeksjon?



Fråga: En lege kontakter RELIS for råd vedrørende en av sine pasienter som har hatt intrahepatisk kolestase i sine to graviditeter med tresifret gallesyrenivåer. Pasienten har varierende grad av leverprøvestigning utenom svangerskap og uten bruk av hormonpreparat: ASAT 40, ALAT 80, ALP 180, GT 150 og inkonklusive prøvesvar mtp autoimmun hepatitt: ASMA pos., ANA neg. Pasienten har vansker med å bli gravid igjen, klinisk us. tyder på PCOS. Normalt ville legen forsøkt med Pergotime (klomifen) eller metformin, men Felleskatalogtekst angir kontraindikasjoner til å være hhv. "Leversykdom eller leverdysfunksjon" og "Leverinsuffisiens". Lege spør om dette er absolutte kontraindikasjoner.

Svar: Intrahepatisk kolestase under svangerskap
Intrahepatisk kolestase kan oppstå i 2. eller 3. trimester og er uten kjent årsak (1a). Tilstanden medfører forhøyet nivå av gallesyrer og/eller leverprøver, samt plagsom hudkløe uten utslett hos mor. Det er noe økt risiko for prematur fødsel og intrauterin fosterdød, mens tilstanden er ufarlig for mor.

Autoimmun hepatitt
Autoimmun hepatitt er en kronisk inflammatorisk leversykdom av ukjent årsak (1b). Den karakteriseres av et typisk histologisk bilde, hypergammaglobulinemi samt lever-assosierte autoantistoffer, og klassifiseres som type 1 og type 2. De serologiske hovedmarkørene for type 1 er antistoffer mot nukleære antigener (ANA) og glatt muskel-antistoff (Smooth Muscle Antibody; SMA eller anti-smooth muscle antibody; ASMA).

Polycystisk ovariesyndrom (PCOS)
PCOS er en heterogen lidelse som er karakterisert ved anovulasjon, infertilitet og hyperandrogenisme (1c). Ofte foreligger polycystiske ovarier ved vaginal ultralyd. Det anbefales å reservere metformin som andrelinjebehandling til kvinner med klomifenresistens.

Pasientens leververdier
Vurdert ut fra referanseverdiene oppgitt i Norsk elektronisk legehåndbok (1d-g) har pasienten grenseverdi for ASAT, mildt forhøyet ALAT og ALP (gitt at pasienten er >18 år) samt økt GT. Det er ikke oppgitt leverfunksjonsprøver som albumin og INR.

Klomifen
Klomifen er en ikke-steroid forbindelse som stimulerer produksjon av hypofysegonadotropiner, sannsynligvis ved å blokkere østrogenreseptorer i hypothalamus og hypofysen (2a,3a). Indikasjon for bruk er infertilitet eller subfertilitet pga manglende ovulasjon, forårsaket av nedsatt hypofysefunksjon uten tegn på dysfunksjon i andre endokrine organer.

I preparatomtalen (SPC) for Pergotime (klomifen) er leversykdom eller leverdysfunksjon oppgitt som kontraindikasjoner (2a). Klomifen utskilles via den enterohepatiske sirkulasjon og utskillelsen kan således bli påvirket ved endret leverfunksjon.

Det er gjort søk i relevant bivirkningslitteratur (5,6) og PubMed uten å finne nærmere beskrivelse av hvorfor klomifen er kontraindisert ved leversykdom eller leverdysfunksjon. Vi har funnet en kasus-rapport om transaminasestigning og smerter i øvre høyre kvadrant ved bruk av klomifen (7).

Metformin
Metformin er et biguanid med antihyperglykemisk effekt, som senker både basal og postprandial plasmaglukose (2b,3b). Stoffet reduserer leverens glukoseproduksjon, øker følsomheten overfor insulin, forbedrer perifert glukoseopptak og utnyttelsen av glukose i musklene, samt forsinker glukoseopptaket fra tarmen.

RELIS har tidligere utredet spørsmål om metformin og leverbivirkninger (7,8,9). Leverinsuffisiens er kontraindikasjon for behandling med metformin. Trolig skyldes dette laktacidose, som er oppgitt å være en svært sjelden, men alvorlig bivirkning av metfomin med 0,03 tilfeller per 1000 pasientår. Nedsatt leverfunksjon gir redusert metabolisme av laktat og en økt risiko for laktacidose (2b,3,10). Litteraturen hverken kvantiterer denne risikoøkningen, eller relaterer den til grad av leversvikt. Statens legemiddelverk fikk i perioden 1984- 1. juli 2009 melding om 37 tilfeller av laktacidose hos metforminbrukere, hvorav 19 tilfeller var forbundet med nyresvikt (11).

Isolerte tilfeller av unormale leverfunksjonstester eller hepatitt som går til bake ved seponering er rapportert (2b). Det foreligger et fåtall kasusbeskrivelser i litteraturen av metforminassosiert hepatotoksisitet og/eller ikterus (12,13). Det er sett en god tidsmessig relasjon mellom utvikling av hepatiske reaksjoner etter 3-4 ukers inntak av metformin og bedring igjen 2-3 uker etter seponering. Andre utløsende eller medvirkende faktorer kan imidlertid ikke utelukkes i flere av tilfellene.

Konklusjon
Pasienten har en lett leveraffeksjon vurdert ut fra blodprøvene. Leversykdom eller leverdysfunksjon er kontraindikasjoner for behandling med klomifen. Det er mangefull dokumentasjon for årsaken til kontraindikasjonene for dette legemidlet. Legemidlet omsettes via det enterohaeptiske system og en leverdysfunksjon kan således påvirke utskillelse av medikamentet. Dersom man ønsker å behandle denne pasienten med klomifen er det viktig at leverparametre monitoreres nøye. Det er ikke oppgitt leverfunksjonstester som albumin og INR. Det er viktig at også disse parameterne følges mtp. leverfunksjonen.

Leverinsuffisiens er kontraindikasjon for behandling med metformin. Trolig skyldes dette at nedsatt leverfunksjon gir økt risiko for den sjeldent forekommende metformin-induserte laktacidosen. Det finnes et fåtall kasuistikker i litteraturen med eksempler på reversibel hepatotoksisitet ved metformin-behandling. Risikoen for laktacidose synes i dette tilfellet liten forutsatt normale leverfunksjonsprøver (albumin og INR) og normal nyrefunksjon. Det vil være viktig å følge pasienten nøye med leverfunksjonsprøver dersom man velger å behandle med metformin.

Referenser:
  1. Norsk elektronisk legehåndbok. a) Intrahepatisk kolestase. b) Autoimmun hepatitt. c) Polycystisk ovariesyndrom. d) ASAT. e) ALAT. f) ALP. g) GT. http://www.legehandboka.no/ (25. mars 2010).
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) a) Pergotime (Sist endret: 31. august 2009). b) Glucophage (Sist endret: 13. juni 2008). http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok
  3. Lexi-Comp Online database. a) Clomifene citrate. b) Metformin. www.helsebiblioteket.no/ (24. mars 2010).
  4. Aronson JK, editor. Meyler's Side Effects of Endocrine and Metabolic Drugs 2009: .
  5. Zimmermann HJ. Hepatotoxicity. The adverse effects of drugs and other chemicals on the liver 1999; 2nd ed.: 574.
  6. Mitchell C, Gottlieb L. Transaminitis after treatment with clomiphene citrate: a case report. J Reprod Med. 2007; 52(5): 438-8. Abstract.
  7. RELIS database 2010; spm.nr. 3969, RELIS Øst. (www.relis.no/database)
  8. RELIS database 2008; spm.nr. 4912, RELIS Vest. (www.relis.no/database)
  9. RELIS database 2007; spm.nr. 4358, RELIS Vest. (www.relis.no/database)
  10. Kirpichnikov D, McFarlane SI et al. Metformin: an update. Ann Inter Med 2002; 137: 25-33.
  11. Statens legemiddelverk. Metformin og melkesyreforgiftning. Publikasjonsdato 13. juli 2009. www.legemiddelverket.no
  12. Aronson JK, editor. Meyler's side effects of drugs 2006; 15th ed.; vol. 1: 506-15.
  13. Kutoh E. Possible metformin-induced hepatotoxicity. Am J Geriatr Pharmacother 2005; 3(4): 270-3.