Glitazoner, DPP-4 hemmere og hypoglykemi

Fråga: Lege som er medisinsk faglig rådgiver for Statens jernbanetilsyn spør om RELIS kan gjøre en vurdering av risiko for hypoglykemi ved kombinasjon av glitazon og metformin sammenlignet med bruk av metformin alene. Det er også ønskelig med en vurdering av DPP-4 hemmere og risiko for hypoglykemi. I tillegg ønskes status vedrørende kardiovaskulær risiko ved bruk av glitazoner.

Svaret skal brukes til å gi en anbefaling i forhold til om det er mulig å tillate bruk av flere medikamenter ved anbefaling om unntak. I dagens regelverk er flere ansattgrupper innen jernbanevirksomhet omfattes av en helsekravforskrift. Diabetes utelukker tjeneste, men det kan søkes om unntak. Hovedregel for unntak er lav risiko for hypoglykemi. Metformin er det eneste preparatet som i dag tillates brukt.

Svar: Det kom nye retningslinjer for behandling av diabetes i 2009 (1). For behandling av type 2-diabetes er metformin førstevalg etter kostholdsveiledning. Behandlingen kan suppleres med et sulfonylureapreparat eller NPH-insulin. Som alternativ kan mindre godt validerte behandlinsalternativ som glitazoner eller DPP-4 hemmer/GLP1-analog benyttes.

Risiko for hypoglykemi ved bruk av glitazoner og DPP-4 analoger Rosiglitazon
Vi har funnet tre kontrollerte kliniske studier der metformin alene sammenlignes med kombinasjonen metformin + rosiglitazon og der forekomst av hypoglykemi rapporteres.

Den første studien ble publisert i JAMA i 2000 og er en randomisert, dobbelblind studie som sammenlignet metformin 2,5 g + placebo (n=116), metformin 2,5 g + rosiglitazon 4 mg (n=119) og metformin 2,5 g + rosiglitazon 8 mg (n=113) (2). I løpet av studieperioden (26 uker) ble symptomatisk mild eller moderat hypoglykemi rapportert hos 2 pasienter i metformingruppen, 3 pasienter i gruppen som i tillegg fikk 4 mg rosiglitazon og 5 pasienter i gruppen som fikk 8 mg rosiglitazon.

I en annen randomisert, dobbelblind studien som gikk over 14 uker sammenlignes metformin 500 mg (n=271) med metformin 500 mg + rosiglitazon 4 mg (3). Forekomsten av hypoglykemi var høyere ved kombinasjonsbehandling; 7 % versus 4 % hos de som fikk metformin alene.

Rosiglitazon og metformin kombinasjonspreparat ble sammenlignet med hhv. metformin og rosiglitazon alene i en randomisert dobbelblind studie over 32 uker (4). Kombinasjonsgruppen (n=155) fikk metformin 0,5-2 g og rosiglitazon 2-8 mg. Metformin alene (n=154) var dosert 0,5-2 g og rosiglitazon alene (n=159) var dosert 4-8 mg. Det var lignende forekomst av hypoglykemi i de tre gruppene, dog noe høyere i kombinasjonsgruppen: Rosiglitazon/metformin: 12 %, metformin: 9% og rosiglitazon 8 %.

Pioglitazon
I en randomisert, dobbelblindet studie over 16 uker ble pioglitazon 30 mg + metformin (dose ikke oppgitt) (n=168) sammenlignet med metformin + placebo (n=160) (5). Pasientene stod fra før på metformin (dose ikke oppgitt) og dosen ble ikke endret ved start av studien, men kunne justeres ved hypoglykemi. Det beskrives at én pasient i hver gruppe hadde en hypoglykemisk episode som ble rapportert som bivirkning. Hos den ene pasienten (metformin + placebo) ble metformindosen redusert. Det fremkommer ikke om metformindosen eventuelt ble redusert hos flere pasienter.

I en annen randomisert og dobbelblind studie over 24 uker ble effekt og sikkerhet av et kombinasjonspreparat med pioglitazon 15 mg og metformin 850 mg sammenlignet med hhv. pioglitazon 15 mg og metformin 850 mg alene (6). Det var rapportert totalt 6 tilfeller av hypoglykemi. 1% av disse var i kombinasjonsgruppen, versus 0,5 i pioglitazongruppen og 1,4 % i metformingruppen.

Det er også publisert en randomisert, dobbel-blind studie fra Japan der pasienter fikk enten metformin (500 eller 750 mg) i kombinasjon med pioglitazon 15 mg (n=83) eller placebo (n=86) i 12 uker, etterfulgt av doseøkning av pioglitazon til 30 mg i de påfølgende 16 ukene (7). I denne studien var det ett tilfelle av hypoglykemi, dette var i gruppen som fikk metformin og pioglitazon.

DPP-4 hemmere
Godkjente DPP-4 hemmere i Norge er sitagliptin (Januvia), vidagliptin (Galvus) og saksagliptin (Onglyza). Disse hemmer enzymet dipeptidylpeptidase-4 og gir dermed økt nivå av inkretinene peptid-1 (GLP-1) og glukoseavhengig insulinotropisk polypeptid (GIP). Økt inkretinnivå øker både pankreasbeta- og alfacellers sensitivitet for glukose. Det medfører forbedret glukoseavhengig insulinsekresjon og nedsatt glukagonsekresjon (8-10). Disse er godkjent til bruk i kombinasjon med andre antidiabetika, men sitagliptin er nå også godkjent i monoterapi (11).

DPP-4 hemmere gir sjelden hypoglykemi og påvirker ikke kroppsvekten (1). For vildagliptin angis det at forekomsten av hypoglykemi ved kombinasjonsbehandling er mellom 0,6 og 1,2 % (9). I to dobbelblinde, randomiserte studier der kombinasjonen sitagliptin og metformin ble sammenlignet med metformin alene ble det ikke funnet signifikante forskjeller i forekomst av hypoglykemi mellom gruppene (12,13).

Bivirkningsprofilen til DPP-4 hemmere er ikke fullstendig klarlagt. Preparatene er under særlig overvåkning med fokus på hudreaksjoner og påvirkning av immunsystemet, samt bivirkninger i GI-traktus, lever, sentralnervesystemet og muskel-skjelettsystemet (8-10). Eventuelle langtidseffekter er lite kjent pga. kort observasjonstid.

Glitazoner og risiko for kardiovaskulær sykdom Glitazoner gir væskeretensjon og økt forekomst av hjertesvikt. I flere metaanalyser er det vist økt risiko for kardiovaskulære bivirkninger ved bruk av rosiglitazon. Funnet er usikkert, men preparatet bør ikke brukes av personer med økt kardiovaskulær risiko (1). De europeiske legemiddelmyndighetene sa i 2008 at rosiglitazon ikke skal brukes hos personer med koronarsyndrom (ustabilt angina og hjerteinfarkt, NSTEMI og STEMI) (14). RELIS har tidligere utredet risiko for hjertekarsykdom basert på funnene i metaanalysene, denne utredningen vedlegges (15). Det er fremdeles ikke prospektive kontrollerte studier som sammenligner rosiglitazon og pioglitazon med andre antidiabetika der kardiovaskulære hendelser er forhåndsdefinert endepunkt. Dersom et glitazon skal benyttes, bør pioglitazon velges, siden dette har den gunstigste effekten på serumlipider samtidig som det i noe mindre grad har vært knyttet til uheldige bivirkninger (16). I følge retningslinjene skal glitazoner ikke brukes som første eller andrevalg eller i monoterapi (1).

Konklusjon
Generelt anses glitazoner som tredjevalg ved behandling av diabetes type 2 og skal ikke brukes i monoterapi. I randomiserte kontrollerte studier kan det synes som det er en noe økt forekomst av hypoglykemi hos de som får kombinasjonsbehandling med glitazon og metformin, sammenlignet med metformin alene. Det ser ikke ut som DPP-4 hemmere gir økt risiko for hypoglykemi i kombinasjon med metformin. Glitazoner gir ødemer og økt forekomst av hjertesvikt. En mulig økt kardiovaskulær risiko er også mye diskutert etter at metaanalyser har vist at rosiglitazon gir økt risiko for hjerteinfarkt sammenlignet med kontrollgruppen. Pioglitazon synes å ha en noe gunstigere risikoprofil.

1. Helsedirektoratet. Diabetes Forebygging, diagnostikk og behandling. Nasjonale faglige retningslinjer. IS-1674. (Publisert 2009). http://www.helsedirektoratet.no.
2. Fonseca V, Rosenstock J et al. Effect of metformin and rosiglitazone combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial. JAMA 2000; 283(13): 1695-702.
3. Stewart MW, Cirkel DT et al. Effect of metformin plus roziglitazone compared with metformin alone on glycaemic control in well-controlled Type 2 diabetes. Diabet Med 2006; 23(10): 1069-78.
4. Rosenstock J, Rood J, et al. Initial treatment with rosiglitazone/metformin fixed-dose combination therapy compared with monotherapy with either rosiglitazone or metformin in patients with uncontrolled type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2006; 8(6): 650-60.
5. Einhorn D, Rendell M et al. Pioglitazone hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled study. The Pioglitazone 027 Study Group. Clin Ther 2000; 22(12): 1395-409.
6. Perez A, Zhao Z, et al. Efficacy and safety of pioglitazone/metformin fixed-dose combination therapy compared with pioglitazone and metformin monotherapy in treating patients with T2DM. Curr Med Res Opin; 25(12): 2915-23.
7. Kaku K. Efficacy and safety of therapy with metformin plus pioglitazone in the treatment of patients with type 2 diabetes: a double-blind, placebo-controlled, clinical trial. Curr Med Res Opin 2009; 25(5): 1111-9.
8. Statens legemiddelverk. Legemiddelanmeldelse: Januvia (sitagliptin). Publisert 08.06.2007 www.legemiddelverket.no
9. Statens legemiddelverk. Legemiddelanmeldelse: Galvus (vildagliptin). Publisert 14.10.2008. www.legemiddelverket.no
10. Statens legemiddelverk. Legemiddelanmeldelse: Onglyza (saksagliptin) - mot diabetes type 2. Publisert 22.01.2010. www.legemiddelverket.no.
11. Statens legemiddelverk. Legemiddelanmeldelse: Januvia (sitagliptin) - utvidet bruksområde som monoterapi mot diabetes type 2. www.legemiddelverket.no
12. Scott R, Loeys T et al. Efficacy and safety of sitagliptin when added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2008; 10(10): 959-69.
13. Raz I, Chen Y. Efficacy and safety of sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes. Curr Med Res Opin 2008; 24(2): 537-50
14. Statens legemiddelverk. Rosiglitazon skal ikke brukes ved akutt koronarsyndrom. (Publisert 12.03.2008)
15. RELIS database 2007; spm.nr. 2208, RELIS Øst. (www.relis.no/database)
16. Anon. Rosiglitazon (Avandia) revisited. The Medical Letter 2010; 52(1333): 17.