Frågedatum: 2003-09-18
RELIS database 2003; id.nr. 432, RELIS Øst
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Interaksjoner mellom et utvalg legemidler



Fråga: Apotek sjekker alle reseptekspedisjoner i DRUID. De ønsker informasjon om klinisk betydning av en del gjengangere med treff i interaksjonsprogrammet. Dette gjelder f.eks: 1. Metotreksat og Ibumetin® (ibuprofen, NSAID) 2. Felodipin og karbamazepin 3. Metoprolol og verapamil

Svar: Metotreksat og Ibumetin® (ibuprofen)
RELIS Midt-Norge utredet i fjor bruk av smertestillende midler hos pasienter på metotreksat. Her fremgår det at NSAID, pga. av sin hemmende effekt på prostaglandinsyntesen, medfører økt motstand i afferent arteriole i nyrene og dermed nedsatt glomerulær motstand (1). Resultatet blir nedsatt glomerulær filtrasjonshastighet og dermed redusert utskillelse av metotreksat. Plasmakonsentrasjonen av metotreksat vil da øke.

Både NSAID og metotreksat er organiske syrer og er konkurrerende substrat ved aktiv tubulær sekresjon. Først og frems er det acetylsalisylsyre som påvirker metotreksats kinetikk og gir økt plasmakonsentrasjon av sistnevnte, men studier har vist at den kliniske effekten er minimal ved lavdoseterapi med metotreksat (1).

Den kliniske betydningen av disse farmakokinetiske interaksjonene mellom NSAID og metotreksat er liten hos pasienter som står på lavdose metotreksat over tid. I kreftterapi, hvor metotreksat administreres i svært høye doser, vil det imidlertid være høy risiko for alvorlige interaksjonseffekter ved kombinasjon med NSAID (1).

Felodipin og karbamazepin
Serumkonsentrasjonen av felodipin blir kraftig redusert i kombinasjon med karbamazepin (2). Hos epileptikere på karbamazepin (eller fenytoin eller fenobarbital) som tok 10 mg felodipin daglig i 4 dager målte man maksimumskonsentrasjonen til 1,6 nmol/l i serum sammenlignet med 8,9 nmol/l hos kontrollgruppen. Felodipin metaboliseres av CYP3A4 (3). Karbamazepin er en velkjent enzyminduser, og metabolismehastigheten av felodipin øker i kombinasjon med karbamazepin. Epileptikere på karbamazepin trenger således høyere dose felodipin.

Metoprolol og verapamil
RELIS Nord-Norge har tidligere besvart spørsmål om interaksjon mellom metoprolol og verapamil (4,5). Kombinasjon av betablokker og kalsiumantagonist med direkte virkning på hjertet (verapamil og diltiazem) frarådes og er omtalt i preparatomtalene til alle betablokkere som markedsføres i Norge og i preparatomtalene til verapamil og diltiazem. Begrunnelsen er økt risiko for blokkering av impulsledningen og økt risiko for uttalt svekkelse av myokardkontraksjonen (4, 5).

I tillegg har man også en farmakokinetisk interaksjon mellom metoprolol og verapamil. Metoprolol som er en fettløselig betablokker, metaboliseres i utstrakt grad av cytokrom P450 systemet, bare 5% skilles ut uforandret i urinen. Samtidig administrasjon av verapamil og metoprolol resulterer i signifikant økning i plasmakonsentrasjonen av metoprolol (4, 5). AUC (areal under kurve) økte hos 10 pasienter med i gjennomsnitt 33 % og maks serumkonsentrasjon økte med 41 % når verapamil ble gitt samtidig med metoprolol (5). Verapamil ser ut til å øke biotilgjengeligheten av metoprolol ved å hemme metabolismen (2).

Samtidig bruk av verapamil og metoprolol bør unngås hvis mulig, og en betablokker uten farmakokinetisk interaksjon med verapamil bør foretrekkes hvis kombinasjonsterapi er nødvendig (4).

Konklusjon
Kombinasjon av NSAID og metotreksat gir neppe klinisk relevante interaksjonsproblemer ved lavdose metotreksatbehandling som ved revmatoid artritt, men risiko for alvorlige interaksjonseffekter er til stede ved høydose metotreksatterapi. Karbamazepin øker omsetningen av felodipin, og når disse kombineres trengs høyere dose felodipin. Kombinasjon av metoprolol og verapamil bør unngås på grunn av både farmakodynamisk og farmakokinetisk interaksjon. Dersom betablokker og verapamil må brukes sammen, bør man velge en betablokker uten farmakokinetisk interaksjon med verapamil.

Referenser:
  1. RELIS database 2002; spm.nr. 840, RELIS Midt-Norge.
  2. Stockley IH, editor. Drug Interactions 2002; 6th ed.: 310-312, 437.
  3. Cythocrome P450 drug interactions. http://medicine.iupui.edu/flockhart/. (24. september 2003).
  4. RELIS database 2002; spm.nr. 510, RELIS Nord-Norge.
  5. RELIS database 2003; spm.nr. 583, RELIS Nord-Norge.