Alendronsyre og risiko for atypisk femurfraktur

Fråga: Pasient har lav bentetthet, men har ikke utviklet osteoporose enda. Hun har gått på alendronsyre i 2 år. Hatt en fractura colli femoris for 13 år siden etter en ulykke, hun var da 46 år. Nå har hun fått sterke smerter øverst på låret som stråler nedover låret ved gange. Spør om dette kan være tegn på at det er en stressfraktur på gang.

Svar: RELIS utredet nylig en tilsvarende problemstilling (1). Pga. ny informasjon, er denne oppdatert.

Virkningsmekanisme og effekt
I skjelettet er det en kontinuerlig balanse mellom oppbygging og nedbrytning av ben (2). Denne prosessen kalles remodellering. Hos barn er oppbyggingen og nydannelsen større enn nedbrytningen, og resultatet blir økt benmasse. Ved 20-30 års alder er benmassen på topp, for deretter å holde seg stabil i 10-20 år. Fra 40 års alder avtar den med 0,5-1% årlig. Med alderen er det altså en naturlig prosess at benene blir tynnere og skjørere. Hos noen går imidlertid nedbrytningen raskere enn det som er normalt. Resultatet kan bli benskjørhet (osteoporose), en tilstand der benmassen er vesentlig redusert i forhold til normalverdien.

I bensubstans er det to typer celler; osteoblaster som bygger opp og osteoklaster som bryter ned. Alendronsyre er et bisfosfonat, og bisfosfonater innleires i benmatriks og hemmer osteoklastene, altså nedbrytningen (3). Denne effekten vil begynne ved oppstart og være en kontinuerlig prosess hvor nedbrytningen hemmes selektivt. Bisfosfonater akkumuleres i benvev og frigjøres i måneder og år etter seponering, avhengig av hvor lenge pasienten har brukt bisfosfonatet. Effekten på brudd kan derfor vedvare lenge etter seponering dersom alendronsyre er brukt over lang tid (4,5).

Det er de siste årene beskrevet flere tilfeller av atypiske brudd øverst i lårbenet (subtrokantære eller diafyseale brudd) hos pasienter som har fått langtidsbehandling med bisfosfonat (7-10). Stressfrakturer i øvre del av lårbenet har blitt rapportert etter behandling med alendronat fra 18 md. til 10 år (6). Frakturene inntraff etter lite eller ikke noe forutgående traume, og noen pasienter hadde lårsmerter i uker eller måneder før de ble diagnostisert med et lårbensbrudd. Frakturene var ofte bilaterale, og det anbefales at lårbenet på motsatt side undersøkes etter første brudd (5,10). Det har vært rapportert at disse frakturene heles dårlig.

I 2008 gjennomgikk den europeiske legemiddelmyndigheten (EMA) bivirkningsmeldinger på bisfosfonater og atypiske tretthetsbrudd (11). De fleste rapportene (115) var knyttet til alendronat, og det vanligste var brudd i lårbenet (84/115) (12). Statens legemiddelverk gikk i 2009 ut med advarsel om at alendronat kan øke risikoen for atypiske tretthetsbrudd (11). Preparatomtalen til Fosamax (5) og Alendronat Sandoz er oppdatert med denne informasjonen. Det kan ikke utelukkes at dette kan være en klasseeffekt av bisfosfonater selv om de har ulike egenskaper når det gjelder bindingsaffinitet, potens, hvor raskt effekten inntrer, effekt på brudd og virkningsvarighet (4,5). Hyppigere rapportering på alendronsyre enn andre bisfosfonater kan skyldes at det har størst salg og har vært brukt lengst. Leger ble oppfordret til å være nøye med å melde alle tretthetsbrudd som oppstår hos pasienter som får bisfosfonater.

Den amerikanske legemiddelmyndigheten (FDA) har nylig gjennomgått rapporterte kasuistikker i USA (13). FDA refererer også en artikkel som har analysert data fra to store observasjonsstudier med osteoporosepasienter (Abrahamsen B et al. 2008). FDAs foreløpige konklusjon er at det ikke er god nok dokumentasjon til å gå ut med advarsel, men at de foretar en fortløpende vurdering.

Det er senere publisert én studie som gjorde en sekundæranalyse av tre store, randomiserte studier med bisfosfonater (8). Forfatterne konkluderer med at slike brudd var sjeldne - også hos de som hadde brukt bisfosfonat så lenge som 10 år. Men studien har store begrensninger slik at det ikke kan konkluderes om risiko. Subtrokantære brudd utgjør bare 2-4 % av alle hoftebrudd og atypiske brudd som assosieres med bisfosfonat forekommer enda sjeldnere (4). Fordi disse bruddene er så sjeldne, gjenstår mange spørsmål og det er behov for forskning for å finne insidens, patogenisitet og andre risikofaktorer, deteksjon og behandling av slike brudd.

Das De og medarbeidere har gjort en grundig retrospektiv studie av alle subtrokantære frakturer som ble kirurgisk behandlet på deres sykehus over en 7-årsperiode (10). Kontrollgruppen besto av pasienter med intertrokantære frakturer i femur som ikke hadde brukt bisfosfonat. I deres materiale hadde pasientene brukt alendronat i gjennomsnittlig 4.5 år (3.0-8.5). Frakturene hadde en unik konfigurasjon med fortykkelse av laterale lårbensbark med utvidelse og skrå frakturender. I tillegg ble det sett et tverrstilt eller lett skrånende, ikke-splintret frakturmønster. Dette var sjelden i kontrollgruppen. Ved å gjennomgå røntgenbilder fra før bruddet, fikk de konstatert at det var en ellipseformet fortykkelse i laterale bark på nesten alle som sto på langtidsbehandling med alendronat. For én pasient som hadde seponert alendronat så man tilbakegang av fortykkelsen. Alle de syv som hadde ellipseformet fortykkelse og hadde fått en stressfraktur, rapporterte forutgående smerte i hofte eller lår.

I forfatternes diskusjon understreker de, i likhet med Shane (4) at subtrokantære frakturer etter et lite traume normalt er sjelden og vanligvis assosiert med svekket ben. De mener den høyere insidensen av slike atypiske frakturer hos pasienter som brukte alendronat antyder en generalisert metabolsk prosess. Bisfosfonaters virkemekanisme kan muligens forklare at stressfraktur kan oppstå, men at slike stressfrakturer er så sjeldne, kan tyde på at genetiske faktorer involvert i benmetabolisme og cellulær respons på bisfosfonattilførsel samt underliggende mikro-arkitekturelle forhold som gjør benet mindre resistent overfor fysiologisk stress kan være den tilgrunnliggende patomekanismen for alvorlig undertrykkelse av benomsetningen. Bruddene kommer oftest etter 3-4 års behandling med alendronsyre.

Pga. den sjeldne, men alvorlige risikoen for atypiske stressfrakturer hos pasienter som bruker bisfosfonat, er det grunn til å innskjerpe at bisfosfonater kun skal brukes i henhold til retningslinjer, dvs. for pasienter med etablert osteoporose og osteopene pasienter med frakturer i håndledd, hofte og rygg. Norske godkjente indikasjoner finnes i preparatomtalene.

Pasienter som bruker bisfosfonat bør altså følges nøye opp. Utvikling av smerte i lyske eller hofte bør følges opp med røntgen og benscintigrafi eller MR. Dersom en stressfraktur påvises, kan det være aktuelt å stabilisere stedet kirurgisk. Slike frakturer er ofte bilaterale og lårben på motsatt side bør kontrolleres etter første brudd.

Konklusjon
Det er rapportert flere tilfeller av atypiske brudd øverst i lårbenet (subtrokantære eller diafyseale brudd) etter langtidsbehandling med alendronat. Risikoen for denne sjeldne bivirkningen, som det ikke kan utelukkes er en klasseeffekt av bisfosfonater, blir stadig bedre dokumentert. Årsak og disponerende faktorer er imidlertid ikke kjent, men bruddene er så sjeldne tyder på at genetiske eller andre forhold hos den enkelte pasient er involvert. Karakteristisk for bruddene er at det er lavenergibrudd, dvs. de inntreffer etter lite eller ikke noe forutgående traume, og pasienten har hatt smerter i lyske og/eller hofte en tid før bruddet. Bruddene kommer oftest etter 3-4 års behandling med alendronsyre. Pasienter som bruker et bisfosfonat og får slik smerte bør derfor følges opp med røntgen og benscintigrafi eller MR. Ved positivt funn kan det være aktuelt med kirurgisk stabilisering før brudd inntreffer. Frakturene er ofte bilaterale, og det anbefales at lårbenet på motsatt side undersøkes etter første brudd.

1. RELIS database 2010; spm.nr. 4179, RELIS Øst. (www.relis.no/database)
2. Norsk elektronisk legehåndbok. Hva er årsakene til beinskjørhet? Pasientinformasjon. http://www.legehandboka.no/ (Sist endret 09.02.2010).
3. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no/ (4. mai 2010).
4. Shane E. Editorial. Evolving data about subtrochanteric fractures and bisphosphonates. NEJM 2010; 362(19): 1825-7.
5. Watts NB, Diab DL. Long-term use of bisphosphonates in osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(4): 1555-65. Epub 2010 Feb 19.
6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Fosamax. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 17. februar 2009).
7. Capeci CM, Tejwani NC. Bilateral low-energy simultaneous or sequential femoral fractures in patients on long-term alendronate therapy. J Bone Joint Surg (Am) 2009; 91: 2556-61.
8. Somford MP, Geurts GFAE et al. Long-term alendronate use not without consequences? Int J Rheumatol 2009; 2009: 253432. Epub 2010 Jan 27.
9. Black DM, Kelly MP, Genant HK et al. Bisphosphonates and fractures of the subtrochanteric or diaphyseal femur. NEJM 2010; 362(19): 1761-71. abstract.
10. Das De S, Setiobudi T, Shen L, Das De s. A rational approach to management of alendronate-related subtrochanteric fractures. J Bone Joint Surg (Br) 2010; 92-B(5): 679-86.
11. Statens legemiddelverk. Alendronat og tretthetsbrudd. www.legemiddelverket.no/templates/InterPage_80578.aspx. (Sist gjennomgått 05.02.2009)
12. Anon. Bisphosphonates: atypical fractures. Prescrire Int 2009; 18(104): 257.
13. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Ongoing safety review of oral bisphosphonates and atypical subtrochanteric femur fractures. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ (Publisert 10.03.2010).