Frågedatum: 2010-09-02
RELIS database 2010; id.nr. 4419, RELIS Øst
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Mulig terapisvikt eller bivirkning ved bruk av fentanylplaster



Fråga: Eldre tynn kvinne med Parkinson har brukt fentanylplaster i økende styrker til 150 mcg/timer uten optimal effekt på smerter i bekkenregionen og har utviklet utslett rundt applikasjonsstedet. Byttet til morfintabletter etter at svelgfunksjonen ble bedre. Byttet ut fra konverteringstabell for opioider. Ble likevel svært døsig og dose redusert ytterligere. Klarer seg nå på morfin 5 mg nærmest v.b. Kan hende at hun ikke har hatt effekt av fentanyl. Lege spør om mulig forklaring på avvik i dosering på fentanyl og morfin. Pasienten bruker forøvrig: Madopar (levodopa og benserazid), Comtess (entakapon), Leponex (klozapin) og Tolvon (mianserin).

Svar: Fentanyl er godt egnet for transdermal administrasjon. Den har passe lav molekylvekt og lipopfilitet. Fentanyls høye lipofilitet medfører rask diffusjon til det lipofile epidermis og så videre langsom diffusjon til det vannrike dermis. Det dannes depot med fentanyl i epidermis (keratinrikt område). Rotasjon av administrasjonssted er viktig for å unngå fluktasjoner i serumkonsentrasjon og utslett. Andre hudvariabler som kan påvirke absorpsjonen er hudtykkelse og grad av keratinisering som gir opphav til store individiuelle forskjeller. Hudtykkelsen er gjennomsnittlig 40 mikrometer, men varierer fra 20 til 80 basert på sted på huden, etnisitet, alder og kjønn m.fl. Ved å gi transdermalt fentanylplaster på ødelagt hud, kan serumkonsentrasjon av fentanyl øke inntil 5 ganger. Eksponert vev som mangler stratium corneum, som mucosa, gir over 30 ganger økning i fentanylabsorpsjon og mer forutsigbar farmakokinetikk. Hudtemperatur kan også ha betydning for biotilgjengeligheten (1).

Når fentanyl er absorbert, vil det redistribueres raskt i kroppen pga. stort distribusjonsvolum. I tillegg metaboliseres fentanyl i stor grad via CYP3A4 til inaktive metabolitter (1). Hvis pasienten bruker legemidler som induserer CYP3A4 som f.eks. fenytoin, johannesurt, karbamazepin og rifampicin vil fentanyl elimineres enda raskere (2). Ved søk i interaksjonsdatabaser finner vi ikke kjente interaksjoner mellom fentantyl og pasientens andre faste legemidler (3,4). For CYP3A4 er det ikke identifisert mutasjoner av klinisk betydning. Likevel er det en betydelig variasjon i aktiviteten (5).

Det foreligger også stor intra- og interindividuell variasjon i metabolisme og utskillelse av fentanyl (6). Det kan heller ikke utelukkes at farmakodynamiske forhold også kan medvirke til ulikt dosebehov av fentanyl.

I godkjent preparatomtale (7, SPC) og Martindale (8, uavhengig legemiddelmonografisamling) er ikke ryggsmerter eller skjelettsmerter angitt som bivirkning. Imidlertid finner vi ulike smerter som rygg-, skjelett- og muskelsmerter nevnt i noen amerikanske kilder (9,10). Meyler's (standard oppslagsverk for bivirkninger) har ikke nevnt disse type bivirkninger spesifikt for fentanyl. Imidlertid har en amerikansk populasjonsstudie sett at opioidbruk kan resultere i redusert benmineraltetthet, antageligvis mediert ved suppresjon av endogen produksjon av kjønnshormoner. Denne effekten var mer tydelig ved langtidsbruk. Imidlertid mangler det data på nivåer på testosteron og østrogen og forskerne kan derfor ikke si noe om kausaliteten i observasjonen (11).

Vurdering
Denne eldre pasienten har lav vekt med lite fett og muskler, noe som gir grunnlag for endret farmakokinetikk. Når det i tillegg er mange faktorer som kan påvirke serumkonsentrasjon av fentanyl og effekt hos den enkelte pasient, er det vanskelig å trekke frem en enkelt mulig årsak.

I denne situasjonen burde en eller flere serumkonsentrasjonsmåling av fentanyl vært vurdert tatt, før byttet til morfin. En slik fremgangsmetode ville vært nyttig som beskrivelse av de farmakokinetiske forhold og hjelp til å styre dosering av fentanyl.

Det kan imidlertid ikke utelukkes helt at fentanyl har bidratt til en forverrelse av pasientens smerter.

Referenser:
  1. Nelson L, Schwaner R. Transdermal fentanyl: Pharmacology and toxicology. J Med Toxicol 2009;5(4): 230-40.
  2. Molden E (red.). cyp450.no http://www.cyp450.no/ (01.09.2010).
  3. Eiermann B (red.). Janusinfo - Swedish Finnish Interaction X-referencing. http://www.janusinfo.se/sfinx/interactions/index_menus.jsp (01.09.2010).
  4. Lægemiddelstyrelsen (Danmark). Den nationale Interaktionsdatabase. http://www.interaktionsdatabasen.dk/ (01.09.2010).
  5. Spigset O. Cytokrom P-450-systemet. Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121(28):3296-8.
  6. Cole JM, Best BM, Pesce AJ. Variability of transdermal fentanyl metabolism and excretion in pain patients. J Opioid Manag 2010; 6(1):29-39.
  7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Duragesic. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 08.10.2009).
  8. Sweetman SC, editor. Martindale: The complete drug reference. Fentanyl. Pharmaceutical Press. Electronic version 2009, MedicinesComplete. Available at http://www.medicinescomplete.com/ (01.09.2010).
  9. RXlist.com. Duragesic. http://www.rxlist.com (02.09.2010)
  10. Uptodate. Fentanyl: Drug information. http://www.helsebiblioteket.no/ (02.09.2010)
  11. Aronson JK, editor. Meyler's side effects of analgesics and anti-inflammatory drugs 2010; 1st ed.; 10, 68-84.