Gentamicin gitt én gang daglig og administrasjonsmåte

Fråga: Sykehusfarmasøyt spør om gentamicin som doseres 1 gang daglig kan gis som intravenøs injeksjon og om det er noen maksimal konsentrasjon/dose for administrering på denne måten. I praksis varierer det om gentamicin gis som injeksjon eller infusjon ved dosering 1 gang daglig.

Svar: Aminoglykosider doseres etter pasientens vekt og serumkonsentrasjonsmålinger og kan gis en eller tre ganger daglig (1). Dosering en gang daglig synes å gi tilfredsstillende terapeutiske resultater hos nyrefriske uten økning av bivirkningene. Unntak er visse alvorlige infeksjoner hos barn, ved meningitt og endokarditt, hvor erfaringsgrunnlaget er lite og dosering en gang daglig bør unngås. Aminoglykosider viser proporsjonal økning av baktericid effekt ved økende serumkonsentrasjon og har en uttalt postantibiotisk effekt (2). Dette gir rasjonale for dosering en gang daglig. I tillegg blir bunnkonsentrasjonen lavere enn ved dosering tre ganger daglig, og det er mulig at dette kan være gunstig i forhold til bivirkninger.<br><br>Ifølge norske preparatomtaler kan gentamicin settes intramuskulært (im), som intravenøs bolusinjeksjon over 2-3 minuttter (ivbolus) eller som intravenøs korttidsinfusjon over 30-60 minutter (3-5). Det er uvanlig med hypersensitivitetsreaksjoner av aminoglykosider, de fremkaller ikke inflammasjon og infusjonsflebitt ses sjelden (6). Dette gir altså ikke grunnlag for preferanser når det gjelder valg av konsentrasjon på løsning og administrasjonsform. Intramuskulær injeksjon av aminoglykosider angis å være lite smertefull. Når det gjelder intravenøs administrering, er det ulik praksis angående hvilken form som benyttes (7). I USA anbefales f.eks. intravenøs infusjon over 30 min-2 timer med fortynnet løsning på 50-200 ml (7,8). I Storbritannia anbefales derimot intravenøs infusjon over 20-30 minutter av 100 ml løsning eller ivbolus gitt over 2-3 minutter, men bare intravenøs infusjon ved dosering 1 gang daglig (7). <br><br>Vi har ikke funnet noen studier som har sammenlignet administrering av gentamicin som ivbolus og korttidsinfusjon ved dosering en gang daglig hos voksne, og heller ikke studier som har sett på hvor høy konsentrasjon/dose som kan gis som ivbolus. I studier hvor gentamicin er gitt en gang daglig er det ofte mangelfullt beskrevet hvordan intravenøs administreringen har foregått. En tidligere RELIS-utredning har imidlertid sett på samme problemstilling til barn (9). Her konkluderes det med at på bakgrunn av dagens kunnskap synes ivbolus å være like trygt som korttidsinfusjon til denne gruppen.<br><br>Det man har vært redd for med ivbolus av aminoglykosider, er risiko for nevromuskulær blokade (6). Dette er en alvorlig bivirkning som er potensielt dødelig. Det opptrer imidlertid svært sjelden, og det kan raskt reverseres med f.eks. kalsiumglukonat. I litteraturen finnes gentamicinindusert nevromuskulær blokade beskrevet i kasuistikker (10-12). Blokaden skyldes hemming av presynaptisk frigjøring av acetylkolin og blokade av postsynaptiske acetylkolinreseptorer (4). Aminoglykosider kan hindre influks av kalsium i den presynaptiske del av aksonet, noe som er en forutsetning for frigjøring av acetylkolin. Risikoen er størst ved samtidig sykdom eller annen legemiddelbehandling (f.eks. suksametonium) som påvirker nevromuskulær transmisjon. Rask økning i serumkonsentrasjon av aminoglykosid anses også å være en risikofaktor, noe som vil være mest uttalt ved ivbolus og dosering en gang daglig. Warner og Sanders beskriver en 59 år gammel mann som fikk 60 mg gentamicin im hver 8. time og utviklet respirasjonssvikt som følge av nevromuskulær blokade (10). Han hadde også fått kurare under anestesi. I tillegg antas det at moderat redusert nyrefunksjon kan ha ført til høyt serumnivå av gentamicin, og at lavt serumkalsium kan ha bidratt til blokaden. Holtzman beskriver en 64 år gammel mann som fikk problemer med frivillige muskelbevegelser og øyeblinking under behandling med 45 mg gentamicin im hver 8.time (12). Det angis at hans alvorlige Parkinson kan ha gitt økt følsomhet for gentamicins kurarelignende påvirkning.<br><br><B>Konklusjon</B><br>Det mangler dokumentasjonsgrunnlag for å kunne gi spesifikke råd om gentamicin dosert en gang daglig bør gis som ivbolus eller korttidsinfusjon, og hvor høy konsentrasjon/dose som evt. kan gis som ivbolus. Ved ivbolus kan risiko for nevromuskulær blokade være økt for pasienter med andre risikofaktorer. Dersom dette oppstår, kan imidlertid blokaden raskt reverseres med f.eks. kalsiumglukonat.

1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Aminoglykosider. http://www.legemiddelhandboka.no/ (3. september 2010).
2. Smittevernloven. Håndbok. Bruk av antibiotika i sykehus. IK-2737. Statens helsetilsyn 2001: 83-84. http://www.helsetilsynet.no/trykksak/ik-2737/ik-2737.pdf
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Gentamicin B. Braun. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 26. juni 2009).
4. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Gensumycin. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 23. oktober 2007).
5. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Garamycin. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 4. oktober 2005).
6. Mandell GL et al, editors. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases 2000; 5th ed.: 318-323.
7. Sweetman SC, editor. Martindale: The complete drug reference. Gentamicin Sulfate. Pharmaceutical Press. Electronic version 2009, MedicinesComplete. Available at http://www.medicinescomplete.com/ (1. september 2010).
8. McEvoy GK, editor. Gentamicin Sulfate. The AHFS Drug Information 2008. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2009. Electronic version, (1. september 2010).
9. RELIS database 2008; spm.nr. 2994, RELIS Øst. (www.relis.no/database)
10. Warner WA, Sanders E. Neuromuscular blockade associated with gentamicin therapy. JAMA 1971; 215(7): 1153-4.
11. Brownsberger RJ, Morrelli HF. Neuromuscular blockade due to gentamicin sulfate. West J Med 1988; 148(2): 215.
12. Holtzman JL. Letter: Gentamicin and neuromuscular blockade. Ann Intern Med 1976; 84(1): 55.