Lamictal® og alkohol

Fråga: Er kombinasjonen av Lamictal® (lamotrigin) og alkohol uheldig?

Svar: Lamotrigin (Lamictal®) er et nyere antiepileptisk medikament, ansett for å ha færre uønskede virkninger enn tradisjonelle antiepileptika (1). Det foreligger noe dokumentasjon for stemningsstabiliserende effekter ved bipolar (manisk-depressiv) lidelse (2,3). Mekanismen for medikamentets antiepileptiske effekt er ikke endelig avklart, men synes å ha sammenheng med blokkering av spenningsstyrte natrium-kanaler i sentralnervesystemet, resulterende i hemmet frigjøring av eksitatoriske (stimulerende) nevrotransmittere, spesielt glutamat (4). Medikamentet synes imidlertid ikke å påvirke den basale, spontane glutamatfrigjøring. Hovedeffekten synes altså å være stabilisering av glutamatomsetningen. Glutamat er den viktigste eksitatoriske nevrotransmitter i hjernen, og utøver sin virkning via glutamatreseptorer. Disse reseptorene finnes det flere typer av, bl.a. NMDA- og AMPA-reseptorer.

En av de mange kjente virkningsmekanismene ved akutt alkoholinntak (etanol) er hemmet funksjon av glutamatreseptorer i sentralnervesystemet (5).

Som for øvrige antiepileptika (unntatt felbamat) kan også bruk av lamotrigin ledsages av sløvende virkninger i sentralnervesystemet, spesielt tidlig i behandlingen. Flere av virkningene er konsentrasjonsavhengige. De vanligste akutte bivirkninger er søvnighet, kvalme, hodepine, dobbeltsyn/uklart syn, svimmelhet, ataksi og tremor (1,2,6).

Lamotrigin blir i utstrakt grad metabolisert i lever, i hovedsak ved glukuronidering til inaktive metabolitter (6). Plasma halveringstid ved monoterapi er 24-30 t, men det forekommer stor interindividuell variasjon i metabolismen. Samtidig bruk av enzyminduserende medikamenter gir lavere plasmakonsentrasjon og kortere halveringstid (f.eks. karbamazepin, fenytoin, Johannesurt), mens inhiberende medikamenter øker plasmakonsentrasjonen og halveringstiden (f.eks. erytromycin, valproat, grapefruktjuice) (6). Ved gjennomgang av aktuell interaksjonslitteratur (1,7,8) og ved søk i Embase og PubMed har vi ikke funnet at det foreligger vitenskapelig dokumentasjon for farmakokinetiske interaksjoner mellom lamotrigin og alkohol (etanol).

Det foreligger lite konkret, vitenskapelig dokumentasjon vedrørende samtidig bruk av lamotrigin og alkohol. Generelt er det imidlertid slik at ved kombinasjon av to eller flere medikamenter som virker inn på samme målorgan og de samme reseptorsystemer, vil virkningene kunne forsterkes (med økt risiko for uønskede virkninger) eller de vil kunne motvirke hverandre. Den samlede virkning av flere sentraldempende stoffer, eksempelvis lamotrigin og alkohol, vil derfor være sterkere enn hva den enkelte stoffkonsentrasjon alene skulle tilsi. Videre vil den samlede virkning bli mer uforutsigbar. Som nevnt har både lamotrigin og alkohol kjente virkninger på glutamat-transmisjonen i nervesystemet. Det foreligger dokumentasjon fra dyreforsøk som viser at selv et enkeltinntak av alkohol kan ledsages av akutte tilpasninger i hjernens glutamat-transmisjon, i form av overfølsomme glutamat-reseptorer (9). Personer som bruker lamotrigin har allerede i utgangspunktet en hemmet glutamat-frigjøring, noe som kan resultere i endret følsomhet for glutamat. Så vel under alkoholrus som i den etterfølgende overgangen til edru fase vil det således kunne inntre uventede virkninger ved samtidig bruk av alkohol og lamotrigin. (Det kan nevnes at man er kjent med at lamotrigin's doseavhengige sentralnervøse bivirkninger kan forsterkes i kombinasjon med f.eks. karbamazepin (farmakodynamisk interaksjon) (10, 11)).

Inntak av alkohol alene kan resultere i så vel dempende som aktiverende virkninger. Dette er blant annet doseavhengig, men omstendigheter samt individets biologiske konstitusjon er også svært avgjørende. Samtidig bruk av flere stoffer med virkning i sentralnervesystemet vil resultere i mer uforutsigbare reaksjoner hos konsumenten. Forsiktighet bør derfor utvises ved bruk av rusmidler hos pasienter som allerede bruker psykoaktive medikament. Videre vil underliggende diagnose også kunne ha avgjørende betydning, idet visse konstitusjonelle forhold synes assosiert med spesielt uheldige kombinasjonsvirkninger av alkohol og psykoaktive medikamenter.

Konklusjon
Inntak av alkohol uten samtidig bruk av andre rusmidler/medikamenter kan i seg selv gi uforutsigbare virkninger hos en del individer. Det foreligger sparsomt med vitenskapelig dokumentasjon vedrørende interaksjoner mellom lamotrigin og alkohol, men samtidig bruk av to substanser som synes å ha visse felles virkningsmekanismer i hjernen, kan resultere i endret og uforutsigbar samlet virkning (farmakodynamisk interaksjon). Underliggende diagnose vil også kunne være avgjørende. Forsiktighet og moderasjon bør utvises ved eventuell bruk av alkohol i kombinasjon med lamotrigin.

1. Drugdex® System. Drug evaluation. Lamotrigine. MICROMEDEX® Healthcare Series Vol. 118 expires 12/2003.
2. Malt UF, Fladvad T. Lamotrigin i behandling av psykiatriske lidelser. Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121: 1473-7.
3. Smith D, Chadwick D, Baker G, Davis G, Dewey M. Seizure severity and the quality of life. Epilepsia 1993; 34 (suppl) 5): 31-5.
4. DiPiro JT et al, editors. Pharmacotherapy. A Pathophysiological Approach 2003; 5th ed.
5. Rang HP, Dale MM, Ritter JM. Pharmacology 1999; 4th ed.
6. Dollery C, editor. Therapeutic Drugs 1999; 2nd ed.: L9-13.
7. Stockley IH, editor. Drug Interactions 2002; 6th ed.
8. Levy RH et al, editors. Metabolic drug interactions. 2000; 1st ed.
9. Li HF, Kendig JJ. Ethanol withdrawal hyper-responsiveness mediated by NMDA receptors in spinal cord motor neurons. Br J Pharmacol 2003; 139(1): 73-80.
10. Brodtkorb E, Spigset O. Interaksjoner med antiepileptika. Tidsskr Nor Lægeforen 2002; 122: 2002-4.
11. Spina E, Pisani F, Perucca E. Clinically significant pharmacokinetic drug reactions with carbamazepine. An update. Clin Pharmacokinet 1996; 31: 198 - 214. (Abstract).