Astmamidler - Hjertebank og migrene, samt langtidsbivirkninger.

Fråga: En 38 år gammel kvinne har erfart at hun får hjertebank av å bruke Ventolin (salbutamol) og Seretide (salmeterol/flutikason) til inhalasjon, samt Nasonex (mometason) nesespray. Dette er vel kjent, men hun lurer på negative langtidseffekter av disse preparatene og blir ikke helt beroliget av legens uttalelse om at det ikke er vist negative langtidseffekter på hjerte-karsystemet. Lege spør om RELIS kan bekrefte eller avkrefte dette, og spør samtidig om de samme medisinene kan utløse migreneanfall.

Svar: Hjertebank og langtidsbivirkninger
Palpitasjoner og takykardi er vanlige bivirkninger av beta-2 agonister, både av korttidsvirkende preparater som salbutamol (Ventolin) og langtidsvirkende som salmeterol (i Seretide) (1,2). Selv om midlene hovedsakelig virker lokalt i lungene og relakserer glatt muskulatur, er det også noe som absorberes systemisk. Det er den systemiske effekten på beta-2 adrenerge reseptorer i hjertet som gir økt kontraksjon og hjerterytme (3). Dette er doseavhengige og reversible bivirkninger.

Vi har ikke funnet beskrivelser av at langtidsbruk av beta-2 agonister er forbundet med negative effekter på det kardiovaskulære systemet, men en Cochraneutredning har de sett på alvorlige bivirkninger ved bruk av salmeterol ved kronisk astma (4). Både når det gjaldt alvorlige kardiovaskulære bivirkninger og kardiovaskulær død, fant de ingen signifikant økt negativ effekt av salmeterol sammenlignet med placebo eller salbutamol. Imidlertid er det noe usikkerhet knyttet til funnene fordi type alvorlige bivirkninger og dødsårsak kan være ufullstendig beskrevet i de randomiserte kliniske studiene som inngikk i meta-analysen, og det er dermed vanskelig å vite hvilke hendelser som skal inkluderes når dette ikke er primære endepunkter i studiene.

Det har de seneste årene vært en del oppmerksomhet knyttet til langtidsvirkende beta-2 agonister, som salmeterol. Disse midlene forbindes med økt risiko for alvorlige astmaanfall og astmarelaterte dødsfall (5). Dette kan skyldes at lengre tids bruk av langtidsvirkende beta-2 agonister gir toleranseutvikling og dermed delvis mister sin virkning. De første mistankene om økt risiko kom da resultatene fra SMART-studien (publisert i 2006) ble kjent. Studien ble stanset fordi foreløpige data tydet på en høyere forekomst av alvorlig astma og astmadødsfall i den gruppen som fikk salmeterol sammenlignet med den gruppen som fikk placebo. I etterkant har en meta-analyse bekreftet funnene. Legemiddelverket anbefaler derfor at førstevalg til pasienter som trenger vedvarende behandling av astma bør være inhalasjonssteroider, eventuelt med korttidsvirkende beta-2-agonister i tillegg. Langtidsvirkende beta-2-agonister bør ikke brukes som eneste behandling av astma, men kan gis som tillegg når inhalasjonssteroider og korttidsvirkende beta-2-agonister har en utilfredsstillende virkning (5).

Migreneanfall
Migrene er ikke nevnt som bivirkning i preparatomtalene til Ventoline eller Seretide, men hodepine nevnes som vanlig bivirkning (1,2). Ved søk i PubMed finner vi ikke publikasjoner som omhandler migreneanfall utløst av beta-2 agonister, dette er heller ikke beskrevet i relevant bivirkningslitteratur (6).

Heller ikke for Nasonex (mometason) er migrene nevnt som bivirkning (7). Det er imidlertid publisert en artikkel basert på spontanrapporterte nevropsykiatriske bivirkninger (i WHO's bivirkningsdatabase) på intranasalt adminstrerte kortikosteroider (8). Totalt var det 429 rapporter, og disse utgjorde 7,6 % av alle meldinger på slike preparater. De fleste gjaldt påvirkning av humør, psyke og søvn, men det var også 34 rapportert der migrene var mistenkt bivirkning. I alle disse 34 rapportene var bruk av intranasalt glukokortikoid det eneste mistenkte legemiddelet. Samme gruppe har etter dette publisert en kasusserie med til sammen 38 rapporterte tilfeller av migrene assosiert med intranasal kortikosteroidbruk (inluderer de 34 rapportene nevnt over) (9). De hyppigste brukte kortikosteroidene var flutikason (n=15) og beklometason (n=14), mens mometason var brukt i 3 av rapportene. I 9 av tilfellene var pasientene reeksponert med samme nesespray og dette ga igjen migrene hos 8 av pasientene. Dette tyder på en mulig sammenheng mellom intranasale kortikosteroider og migrene, men flere studier trengs for å bekrefte en slik sammenheng, og i så fall hva underliggende mekanisme kan være, samt frekvens og risikofaktorer.

Konklusjon
Beta-2 agonister gir en doseavhengig og reversibel økning i hjertets kontraksjon og rytme. Vi har ikke funnet at langtidsbruk er forbundet med negative kardiovæskulære effekter. Dog er langtidsbruk av langtidsvirkende beta-2 agonister, som salmeterol, forbundet med økt risiko for alvorlig astmaanfall og astmarelatert død.

Det kan ikke utelukkes at nasalt mometason kan utløse migrene, da en mulig sammenheng mellom intranasal administrering av kortikosteroider og migrene er funnet i data fra spontanrapporterteringssystemet.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Ventolin. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 23.06.2010).
2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Seretide. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 09.03.2010).
3. Rang HP, Dale MM et al, editors. Pharmacology 2007; 6th ed.: 169.
4. Cates CJ, Cates MJ. Regular treatment with salmeterol for chronic asthma: serious adverse events. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 3. Art. No.: CD006363. DOI: 10.1002/14651858.CD006363.pub2.
5. Statens legemiddelverk. Langtidsvirkende astmamidler kan gi økt risiko for alvorlige astmaanfall og astmadødsfall (publisert 09.06.2009). http://www.legemiddelverket.no/templates/InterPage____31588.aspx
6. Aronson JK, editor. Meyler's side effects of drugs 2006; 15th ed.; 448-51.
7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Nasonex. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 16.02.2010).
8. Pokladnikova J, Meyboom RH. Intranasally administered corticosteroids and neuropsychiatric disturbances: a review of the international pharmacovigilance programme of the World Health Organization. Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 101(1): 67-73.
9. Pokladnikova J, Meyboom RH et al. Can intranasal corticosteroids cause migraine-like headache? Cephalalgia 2009; 29(3): 360-4.