Kjemisk holdbarhet av mitomycin 0.2 mg/ml i sprøyte

Fråga: Mitomycin 0.2 mg/ml brukes i oftalmologien. Det er behov for å kunne oppbevare preparatet over tid. Apotek spør om kjemisk holdbarhet i sprøyte, spesielt holdbarhet i frossen tilstand.

Svar: Mitomycin er et cytostatikum som foreligger som et frysetørret pulver beregnet for oppløsning rett før bruk. Degradering akselereres i surt og basisk miljø og høye temperaturer (1). Ved pH under 7 omdannes mitomycin til 1-hydroksy-2,7-diaminomitosener og ved pH over 7 hydrolyseres det til 7-hydroksymitosan. Det er gjort en rekke stabilitetsstudier som har vist at mitomycin er mest stabilt ved pH 7-8. Det anbefales derfor bruk av fosfatpuffer med pH 7.4 for optimal stabilitet, både for puffer og vann er holdbarhet angitt til ca. 7 dager i romtemperatur, 14 dager i kjøleskap i konsentrasjon opptil 0.5 mg/ml (2).

Mitomycin kan felle ut i konsentrasjon 0.8 mg/ml eller høyere, i kjøleskap ved lavere konsentrasjon. I en studie lot bunnfallet seg ikke løse opp ved rysting i romtemperatur (3). Det besto av uomdannet mitomycin. Til instillasjon i øye brukes lavere konsentrasjon slik at utfellingsproblemet sannsynligvis er mindre. Fiscella og medarbeidere viser til upubliserte data fra RT Dorr som skal ha vist at i konsentrasjon 0.5 mg/ml var stabiliteten 52 uker ved -20 grader og dessuten kunne løsningen fryses og tines opptil 17 ganger uten tap av potens (2).

Mitomycin løses senere i fosfatpuffer enn i vann, sannsynligvis fordi det blir høy ionestyrke i nærvær av fosfationer.

Det er identifisert 7 publikasjoner på kjemisk holdbarhet av mitomycin til oftalmologisk bruk (2,4-9). En av disse er imidlertid på spansk, en på japansk og en er et kongressammendrag. For disse har vi bare et mer eller mindre godt engelsk sammendrag å referere til samt at de er referert i Trissel (10). Ingen av disse, unntatt leserbrevet fra Fiscella og medarbeidere (2), viser resultater fra frysing.

Das Gupta og medarbeidere har testet stabilitet av mitomycin 0.5 mg/ml i vandig løsning oppbevart i tuberkulinsprøyter og funnet en holdbarhet på 7 dager i romtemperatur, 28 dager i kjøleskap (4).

Ferriols og medarbeidere viser til retningslinjer for mitomycin 0.2 mg/ml i natriumklorid 9 mg/ml i plast øyedråpeflaske som anbefaler holdbarhet på 7 dager i romtemperatur og 14 dager i kjøleskap (5). Det er noe uklart hvor data stammer fra, men det kan synes som det er produsentens egen anbefaling.

Lamas-Diaz og medarbeidere presenterte på en kongress data for holdbarhet av mitomycin 0.4 mg/ml i BSS-løsning (pH 7.2) (6). De fant en holdbarhet i romtemperatur på 14 dager beskyttet mot lys.

Kawano og medarbeidere sjekket holdbarhet og øyeirritabilitet på 6 forskjellige formuleringer: glukose 50 mg/ml, vann, natriumklorid 9 mg/ml, Palitzsch puffer (pH 8.0) og fosfatpuffer (pH 8.0) i hhv. romtemperatur og kjøleskap (7). Sammendraget gir degradasjonskonstanter, men ikke holdbarhet. Ifølge Trissel var holdbarhetstidene 7 dager kaldt i glukose (pH 4.8), under 14 dager kaldt i vann (pH 5.9), ca. 14 dager kaldt i natriumklorid (pH 6.1), 14 dager i romtemperatur og mye bedre i kjøleskap i hhv. Palitzsch puffer og fosfatpuffer (10).

Segui Gregori og medarbeidere studerte holdbarhet i romtemperatur og kjøleskap beskyttet mot lys (8). Sammendraget sier ikke noe om konsentrasjon eller oppløsningsmiddel og opplyser bare om at holdbarheten var holdbar i 7 dager. Trissel nevner imidlertid at det dreier seg om 0.2 mg/ml i natriumklorid og at holdbarhet kaldt var 14 dager (10).

Allen har omtalt fremstilling og holdbarhet av mitomycin til oftalmologisk bruk, men sammendraget gir ingen ytterligere informasjon (9). Trissel viser imidlertid til at Allen anbefaler 1 uke i romtemperatur og 2 uker i kjøleskap (10).

Konklusjon
Kjemisk holdbarhet av mitomycin er avhengig av temperatur, konsentrasjon og i mindre grad av lys. Emballasje synes ikke å ha betydning. De fleste anbefaler 7 dager i romtemperatur og 14 dager i kjøleskap, men én studie mener holdbarhet i tuberkulinsprøyter er 28 dager i kjøleskap. Data på frysing er noe uoverensstemmende når det gjelder utfelling og hvorvidt opptining gir full oppløsning av virkestoffet slik at man muligens må gjøre egne studier for å teste dette.

1. Beijnen JH, van Gijn R, Underberg WJM. Chemical stability of the antitumor drug mitomycin C in solutions for intravesical instillation. J Perent Sci Technol 1990; 44(6): 332-5.
2. Fiscella RG, Proffitt DF, Weisbecker CA. Stability of mitomycin for ophthalmic use. Am J Hosp Pharm 1992; 49: 2440.
3. Stolk LML, Fruijtier A, Umans R. Stability after freezing and thawing of solutions of mitomycin C in plastic minibags for intravesical use. Pharm Weekbl Sci 1986; 8: 286-8.
4. Das Gupta V, Maswoswe J. Stability of mitomycin aqeous solution when stored in tuberculin syringes. Int J Pharm Compound 1997; 1(4): 282-3.
5. Ferriols R, Lanuza A, Ibanez E, Alos M. Decision analysis to select postoperative treatment of pterygium. EHP 1995; 1(1): 26-9.
6. Lamas-Diaz M, Gonzalez-Barcia M, Rodriguez-Ares MT et al. Use of ophthalmic mitomycin C in the treatment of conjunctival malignant melanoma and primary acquired melanosis. ASHP Midyear Clinical Meeting 2000; 35 (Dec): pp. INTL-43.
7. Kawano K, Arai C, Anzai K, Nakajima S. Pharmaceutical study of the mitomycin C ophthalmic solutions. Jap J Hosp Pharm 1993; 19(3): 230-3. (in Japanese)
8. Segui Gregori MI, Sanchez Pinero J, Lobato Ballesteros M. Formulation and study of the stability of a mitomycin-C solution for ophthalmic use in the postoperative treatment of the pterygium. Farmacia Clinica (Spain) 1993; 10(Sep): 526, 528-30, 532-3. (in Spanish)
9. Allen LV. Preparing mitomycin ophthalmic solution. US Pharmacist (USA) 1993; 18 (Jun): 84-5.
10. Trissel LA. Trissel's Stability of Compounded Formulations 2000; 2nd ed.: 258-9.