Insulin med protamin hos gravid med Faktor V Leiden-mutasjon

Fråga: Gravid i uke 16 bruker Framin 5000 IE daglig i svangerskapet for faktor V Leiden mutasjon (homozygot) og har fått Insulatard (insulin og protamin) for nylig oppdaget diabetes. Protamin er en heparinantagonist og Humulin vurderes istedenfor. Det er lenger erfaring med Insulatard og det spørres om tryggeste alternativ for den gravide.

Svar: Protaminsulfat er et sterkt basisk peptid med polykationer, hovedsakelig bestående av de basiske aminosyrene arginin (>67%), prolin, serin og valin. Når protaminsulfat kombineres med det sterkt sure heparinet eller lavmolekylært heparin dannes et stabilt kompleks uten antikoagulerende effekt. Protaminsulfat nøytraliserer den antikoagulerende effekten av heparin, nesten fullstendig antitrombinaktiviteten (anti IIa) av lavmolekylært heparin og delvis dens anti Xa effekt. Gitt intravenøst inntrer nøytralisering av heparin ila av 5-15 minutter. Det er ukjent hva som skjer metabolsk med komplekset protamin-lavmolekylært heparin (1). For å nøytalisere lavmolekylært heparin er vanligvis 10 mg protaminsulfat i.v. per 1.000 IE lavmolekylært heparin anbefalt (1). Aktuelle pasient bruker 5.000 IE dalteparin, for å nøytralisere dalteparins antikoagulerende effekt må pasienten bruke i størrelsesorden 50 mg protaminsulfat daglig.

Insulatard® og Humulin® inneholder begge protamininsulin og det er dermed ikke forskjell på medisinene mht. innhold av protamin (2,3). Forvirringen oppstår når preparatomtalen til Humulin® kaller den aktive substansen insulin isophan om komplekset protamin-insulin (3), mens preparatomtalen til Insulatard® oppgir innhold av protamin og insulin (2) og ikke om det finnes som kompleks. Protamin-insulin-komplekset kan også kalles insulin NPH. Britiske SPC angir at både Insulatard® og Humulin® inneholder insulin isophan (4,5). Protamin-insulin-kompleks brukes for å gi lengre virktetid av insulin (6).

Mengden protamin i insulinprodukter som inneholder protamin-insulin-kompleks skal være 0,3-0,6 mg pr. 100 IE insulin (4). Daglig dosering av Insulatard®/Humulin® er insulin 0,3-1 IE/kg -> for en 70 kg person: insulin 21-70 IE (2). Daglig inntak protamin via Insulatard®/Humulin® blir i såfall 63-420 mcg, dersom biotilgjengeligheten fra fettvev er 100%. Den gravide vil dermed eksponeres for 1/1000-1/100 av den dosen protamin som behøves for å nøytralisere av dalteparins antikoagulerende effekt.

Preparatomtalene til Insulatard® og Humulin® sier at insulin kan brukes under graviditet og god blodsukkerkontroll under graviditet bør etterstrebes (2,3).

Konklusjon
Både Insulatard® og Humulin® inneholder protamin i doser langt under hva som kreves for å motvirke dalteparins antikoagulerende effekt. Preparatomtalene til begge medisinene sier at insulin kan brukes under graviditet og god blodsukkerkontroll under graviditet bør etterstrebes.

1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Protaminsulfat LEO Pharma. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 20.11.2006).
2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Insulatard. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 01.10.2009).
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Humulin. http://www.legemiddelverket.no/legemiddelsok (Sist endret: 29.12.2009).
4. eMC Medicine Guides. Insulatard. http://www.medicines.org.uk/guides (sist oppdatert 08/2010)
5. eMC Medicine Guides. Humulin. http://www.medicines.org.uk/guides (sist oppdatert 02.06.2010)
6. Sweetman SC, editor. Martindale: The complete drug reference. Insulin. Pharmaceutical Press. Electronic version. Available at: http://www.medicinescomplete.com/mc (03.12.2010).
7. European pharmacopeia. Insulin injection, isophane 2002; 4th Ed.: 1374.