Dekstrometorfan - bivirkninger og seponeringsreaksjoner

Fråga: Pasient bruker dekstrometorfan 250 mg x 2. Mener å ha fått bivirkninger i form av lammelser i kroppen, kraftig øresus, tømmermannstrykk i panne og hode og ubehag i kroppen. Etter seponering fornemmelse av elektriske støt i ansiktet. Ved ny oppstart forsvant dette, men bivirkningene kom tilbake. Spør om bivirkninger og ev. alternativ.

Svar: Dekstrometorfan er en N-metyl-D-aspartat (NMDA) antagonist (1,2). Disse antagonistene har vært forsøkt brukt i smertebehandling da de er vist å bedre somatisk og nevropatisk smertefølelse i både dyre- og humanmodeller (1). Dekstrometorfan og levorfanol ble opprinnelig produsert som farmakologiske alternativer til morfin. Dekstrometorfan er d-isomeren av kodeinanalogen levorfanol, men til forskjell fra l-isomeren har det ingen effekt på opioidreseptorer.

Dekstrometorfan er ikke registrert i Norge. I andre land brukes medikamentet for symptomatisk behandling av tørrhoste (2) og er under utprøving ved enkelte smertetilstander. Man anbefaler som hostestillende å ikke dosere mer enn 120 mg daglig. Høyere doser som f.eks. 10 mg/kg/dag har blant annet vært assosiert med tretthet, svimmelhet og snøvlete tale. Aktuelle pasient fikk 500 mg daglig. Ved søk i litteratur og databaser finner vi ingen informasjon eller studier der medikamentet er dosert så høyt.

Interaksjoner
Ved å kombinere dekstrometorfan med MAO-hemmere eller SSRI'er er alvorlige reaksjoner med symptomer som sterk svetting, ataksi, tremor, hypertermi, hyper/hypotensjon, epileptiske anfall, hjertebank, svimmelhet og mentale forandringer som inkluderer agitasjon, forvirring, hallucinasjoner, delirium og koma rapportert (2).

Misbruk og avhengighet
Misbruk av dekstrometorfan for dets euforiske effekter er kjent (2,3). Subjektive effekter har omfattet eufori, følelse av å flyte, hallusinasjoner, økt selvfølelse, lydforstyrrelser og lyd- og fargebilder. Andre mentale og emosjonelle effekter assosiert med misbruk er beskrevet som angst, panikk, dysfori, depresjon, angst for å sove, hukommelsestap, stupor, forvirring, rastløshet, agitasjon, irritabilitet, megalomani, paranoia og psykose. Psykologisk avhengighet er også beskrevet f.eks. i en publisert kasuistikk der en pasient brukte dekstrometorfan 250 mg 2-3 ganger daglig intranasalt (2). Pasienten opplevde eufori og rastløshet etterfulgt av depresjon, tretthet og svimmelhet. Rask seponering gav ikke fysiske symptomer, men pasienten opplevde et intenst sug etter medikamentet.

Metabolisme
Dekstrometorfan metaboliseres i utstrakt grad i lever til dekstrorfan via CYP2D6 (4). Dette er en aktiv metabolitt med større affinitet til NMDA-reseptorer enn dekstrometorfan. Affiniteten er tilnærmet den samme som for ketamin.

Hos kaukasiere er omtrent 7 % langsomme legemiddelomsettere ("poor metabolizers", PM) med hensyn på CYP2D6-aktiviteten, mens resten er raske legemiddelomsettere ("extensive metabolizers", EM). Ved standard dosering av preparater som metaboliseres via CYP2D6 kan langsomme legemiddelomsettere (PM) oppnå en vesentlig høyere serumkonsentrasjon enn forventet og dette medfører økt risiko for overdosering og bivirkninger.

Zawertailo og medarbeidere har sett på farmakokinetikken og -dynamikken hos pasienter som var gentestet og som brukte dekstrometorfan (4). Pilotstudien viste store farmakodynamiske forskjeller mellom PM og EM, der EM rapporterte flere positive subjektive opplevelser mens PM rapporterte flere negative subjektive opplevelser og demonstrerte flere psykomotoriske bivirkninger. EM tolererte dessuten høyere doser (6mg/kg) sammenlignet med PM (3mg/kg). Data fra studien kan tyde på at uforandret dekstrometorfan er ansvarlig for sedasjon, dysfori og motoriske forstyrrelser, mens de positive opplevelsene som EM rapporterte er mediert av den aktive metabolitten dekstrorfan. Det er også foreslått at EM har høyere risiko for å utvikle avhengighet av medikamentet på grunn av de positive effektene medikamentet gir dem.

Rolle i smertebehandling
Dekstrometorfan spiller en rolle ved smerteblokade og det er gjort en del studier på effekten ved akutte, kroniske og nevropatiske smerter (3). Weinbroun og medarbeidere gjennomgikk flere studier der pasienter med kroniske smerter ble behandlet med doser fra 15 -200 mg dekstrometorfan (1). Av 110 pasienter hadde 72 ingen smertelindrende effekt av dekstrometorfan. Pasienter som i en studie fikk høye doser (200 mg), fikk uttalte bivirkninger og halvparten av pasientene trakk seg fra studien.

Alternativ smertebehandling
Langvarig bruk av sterke opioider er indisert ved behandling av sterke smerter ved kreftsykdom. Det samme gjelder plagsomme smertetilstander ved andre typer alvorlig grunnsykdom (5). Klinisk erfaring viser at det i enkelte tilfeller kan være riktig å bruke sterke opioider ved langvarige smertetilstander som ikke er relatert til kreft eller annen alvorlig grunnsykdom. Slik behandling bør imidlertid benyttes restriktivt og etter nøye avveining mellom smertelindrende effekt og bivirkninger. Det finnes ingen dokumentasjon som viser at opioider er effektive ved langvarige rygg- eller nakkesmerter.

Hos pasienter med smerter fra bevegelsesapparatet (for eksempel smerter fra nakke eller rygg), der innslaget av nociseptiv smerte kan være usikkert, sees nå en tendens til økt bruk av sterke opioider. Med tanke på hvor vanlige disse tilstandene er, bedømmes dette som en risikabel utvikling. For denne pasientgruppen råder det stor usikkerhet om sterke opioider skal benyttes eller ikke (5). Det er vist at smerterehabilitering med bruk av kognitiv-adferdsterapeutisk tilnærming utgjør et verdifullt og evidensbasert alternativ for disse pasienter. Tidligere fikk denne pasientgruppen så å si aldri behandling med sterke opioider.

Økt tilgjengelighet av orale opioider kan føre til økt bruk, og risiko for feilbruk hos pasienter med langvarig muskel-skjelettsmerter, noe som kan føre til en økning av antall pasienter med alvorlige avhengighetsproblemer.

Også de svake opioidene dekstropropoksifen, kodein og tramadol brukes i økende grad ved langtidsbehandling av smertetilstander i bevegelsesapparatet. Risikoen for utvikling av legemiddelavhengighet må ikke undervurderes for disse preparatene. Ikke farmakologiske rehabiliteringsprogram bør prioriteres. Analgetikabehandling er ikke erstatning for aktiv rehabilitering og kan til og med være et hinder for deltagelse i smerte-rehabiliteringsprogram. Også ved hodepine bør man være tilbakeholden med behandling med svake opioider. Risikoen for legemiddelindusert hodepine er stor og kommer allerede ved moderat bruk (5).

Konklusjon
Dekstrometorfan er et uregistrert preparat i Norge og brukes i andre land mot tørrhoste. Maks anbefalt dosering av medikamentet er 120 mg per døgn. Høyere doser (200 mg) er forbundet med uttalte bivirkninger i form av tretthet, svimmelhet og snøvlete tale. Kombinasjon med MAO-hemmere eller SSRI'er kan gi mer alvorlige bivirkninger. Stoffet metaboliseres over CYP2D6 til den aktive metabolitten dekstrorfan. En pilotstudie viste store variasjoner i subjektive effekter, doseringer og bivirkninger mellom langsomme (PM) og raske (EM) legemiddelomsettere. Vi finner at det ikke kan utelukkes at pasientens symptomer er bivirkninger av høy dosering, men at det, siden hun har vært dosert så høyt, er vanskelig å vurdere dette.

Det finnes ingen dokumentasjon som viser at opioider er effektive ved langvarige rygg- eller nakkesmerter. Også ved hodepine bør man være tilbakeholden med behandling med svake opioider. Det er vist at smerterehabilitering med bruk av kognitiv-adferdsterapeutisk tilnærming utgjør et verdifullt og evidensbasert alternativ for disse pasienter.

1. Weinbroum A.et al. The role of dextromethorphan in pain control. Can J Anesth 2000; 47(6): 585-596.
2. Drugdex® System. Drug evaluation. Dextromethorphan. MICROMEDEX® Healthcare Series Vol. 118 expires 12/03.
3. Martindale: The Complete Drug Reference. Dextromethorphan. Electronic version, MICROMEDEX® Vol. 118 expires 12/03.
4. Zawertailo et al.Psychotropic effects of dextrometorphan are altered by the CYP2D6 polymorphism: A pilot study. J Clin Pharmacol 1998; 18(4): 332-337.
5. Statens legemiddelverk. Terapianbefaling: Bruk av opioider ved behandling av langvarige, non-maligne smertetilstander. 2002:03.