Melatonin - bivirkninger og interaksjoner

Fråga: Lege har flere barn på poliklinikken som bruker Melatonin (fra Unique Nutritional Supplements eller Natures Pride) med god effekt på søvnvansker. Det har imidlertid vært vanskelig å finne informasjon om preparatet når det gjelder bivirkninger og hun spør om vi har informasjon eller oversikt over artikler som omhandler dette? Hun lurer også på hva det er av kjent interaksjonsproblematikk med andre medikamenter.

Svar: Hormonet melatonin syntetiseres hos mennesker i corpus pineale, og frigjøres hovedsakelig om kveden og natten (1, 2). Flere mindre studier har vist at melatonin har positiv effekt hos barn med søvnforstyrrelser (1, 2, 3). Melatoninpreparater er definert som legemiddel i Norge (helsekost i USA), ingen er godkjente av norske legemiddelmyndigheter, men kan skaffes på spesielt godkjenningsfritak. Kvaliteten er varierende.

Interaksjoner
Generelt er interaksjoner med melatonin lite kartlagt, men noen interaksjoner er kjent.

* Betablokkere: Reduserer melatoninsekresjonen (2, 4) . Dette skyldes at syntese og frigjøring av melatonin er stimulert av noradrenalin via beta-1-reseptorer.

* Fluvoksamin reduserer eliminasjonen av melatonin slik at melatoninkonsentrasjonen øker, serumnivå av eksogent tilført melatonin er sett å øke over 20 ganger når fluvoksamin administreres samtidig (5). Det antas at denne effekten skyldes at fluvoxamin hemmer metabolismen av melatonin via CYP1A2. Andre legemidler som hemmer CYP1A2, som ciprofloksacin, cimetidin og rofecoxib (6), vil muligens ha samme effekt. I tillegg vil induserere av CYP1A2, som røyk, kunne øke omsetningen og dermed redusere serumkonsentrasjonen av melatonin.

*Antidepressiver kan øke melatoninproduksjonen (2). Muligens skyldes dette at serotonin inngår i den biokjemiske syntesen av melatonin (3).

* Nifedipin: Pasienter med velregulert hypertensjon på nifedipin fikk økt blodtrykk og hjerterytme når melatonin ble administrert samtidig (5).

*Warfarin: Noen få kasusrapporter har beskrevet redusert protrombintid, to med blødningskomplikasjoner, når pasienter har tatt melatonin sammen med warfarin (5).

I tillegg kan NSAIDs, kalsiumantagonister, benzodiazepiner, steroider, alkohol og koffein redusere melatoninnivåene, og klorpromazin kan forsinke melatoninclearence (2). Den kliniske betydningen av disse interaksjonene er ukjent.

Bivirkninger
Det finnes lite litteratur omkring bivirkninger av melatonin, spesielt ved langtidsbruk. Stort sett har de små studiene som har vært gjort vist lite bivirkninger. Sedasjon, døsighet, tretthet, svimmelhet, forvirring, hjertebank, kvalme, hodepine, hypertermi, forverring av kollagenindusert artritt, magesmerte, kløe og irritabilitet er bivirkninger som er assosiert med melatonin (1, 2).

Det finnes imidlertid potensielle bivirkninger som hittil ikke er fullstendig utredet. Høye doser virker kontraseptivt hos mennesker, muligens grunnet forandringer i gonadotropinfrigjørende hormon fra hypotalamus. Melatonin har i naturen en funksjon i reproduksjon og avl, og det er derfor en viss bekymring knyttet til hvorvidt langvarig inntak av melatonin kan påvirke fruktbarheten hos et menneske under utvikling (7, 8).

Konklusjon
Det er desverre lite dokumentasjon vedrørende bivirkninger og interaksjoner med melatonin. Betablokkere reduserer melatoninsekresjonen, og legemidler som hemmer metabolismen av melatonin (som fluvoksamin) kan øke serumkonsentrasjon. Potensielle bivirkninger ved langtidsbruk av melatonin er ukjent.

1. Ramstad K, Loge JH. Melatoninbehandling ved søvnforstyrrelser hos funksjonshemmede barn. Tidsskr Nor Lægeforen 2002; 122: 1009-11.
2. Roland PDH. Melatonin - bruk og misbruk. Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121: 1498-9.
3. Turk J. Melatonin supplementation for severe and intractable sleep disturbance in young people with genetically determined developmental disabilities: short review and commentary. J Med Genet 2003; 40(11): 793-6.
4. RELIS database 2004; spm.nr. 643, RELIS Nord Norge. (www.relis.no)
5. Drugdex® System. Drug evaluation. Melatonin. MICROMEDEX® Healthcare Series Vol. 119 expires 3/2004.
6. Molden, E (red.). http://www.cyp450.no. (03. februar 2004)
7. SLK -publikasjon 2000:08. Terapianbefaling: Behandling av søvnvansker (Melatonin: Hva er dokumentert av virkning og sikkerhet. Jarle Aarbakke).
8. Personlig meddelelse (e-post). Dr Helge Slotten (doktorgrad på melatonin og biologiske rytmer), Research Fellow, School of Biomedical Science, University of Nottingham Medical School.