Kombinasjonen pyridostigmin og galantamin ved Myasthenia Gravis og Alzheimer

Fråga: Lege har en pasient med både Myasthenia Gravis og Alzheimer (AD). Hun har brukt Mestinon® (pyridostigmin) 60 mg x2 i 30 år med god effekt og føler at hun trenger denne medisinen. Har milde, men sikre myastenisymptomer. Ble satt på galantamin (Reminyl®) for AD men fikk raskt kolinerge bivirkninger. Spør om<br>- likheter mellom de to acetylkolinesterasehemmerne (absorpsjon-fordeling-angrepspunkter)<br>- forskjeller<br>- om de kan ha samme effekt intracerebralt<br>- andre bemerkninger og råd.

Svar: <I>Farmakokinetikk</I><br>Pyridostigmin er en kvarternær ammoniumforbindelse, er derfor ladet, går i meget liten grad over til CNS (vil ikke virke på Alzheimer) og absorberes i beskjeden utstrekning fra tarmen. Halveringstiden angis til ca. 2-3 timer, distribusjonsvolumet til ca. 1,5-2 l/kg (1). Eliminasjon skjer overveiende ved hydrolyse etterfulgt av konjugering. <br><br>Galantamin er fettløselig nok til å absorberes nesten fullstendig og går inn i CNS. Eliminasjon skjer ved metabolisme av CYP2D6 og CYP3A4 (muligheter for interaksjoner). Halveringstiden angis til 5-6 timer hos friske og distribusjonsvolumet til 1-2 l/kg (2).<br><br><I>Effekter</I><br>Begge stoffene har som hovedeffekt reversibel hemning av acetylkolinesterase og vil derfor forsterke kolinerg transmisjon både i nikotinerge og muskarinerge synapser. Begge vil altså virke perifert, men bare galantamin i CNS. I tillegg er det noen andre fellestrekk og forskjeller i virkning på nikotinreseptoren (se nedenfor).<br><br>Ved Myasthenia Gravis svikter kolinerg transmisjon i motorisk endeplate. Pyridostigmin øker funksjonen ved å hemme kolinesterase og øke acetylkolinkonsentrasjonen i synapsespalten. Samtidig øker også tiden hvor postsynaptiske reseptorer er eksponert for acetylkolin, med konsekvenser for depolariseringen, som varer lenger enn normalt (kan gi depolariseringsblokk ved for høy dose). Pyridostigmin potenserer også effekten av acetylkolin på natriumkanalen ved å binde seg til et allosterisk sete. Andre perifere effekter av pyridostigmin er via nikotinreseptorer i gangliene og via muskarinreseptorer i hjertet (bradykardi), øyet (miose etc.), tarm (økt motilitet, kvalme o.a.) og urinblære.<br><br>Ved Alzheimer reduseres funksjonen i kolinerge baner bl.a. mellom frontallappen og hippocampus. Midler som forsterker den kolinerge funksjonen i sentralnervesystemet er galantamin, donepezil, rivastigmin o.a. Galantamin har hemmende effekt på kolinesterasen og potenserer effekten av acetylkolin på natriumkanalen via et allosterisk sete på denne (tilsvarende pyridostigmin). I humane glioblastomceller er det vist at relativt lave konsentrasjoner av galantamin gir forsterket effekt av nikotin i form av større økning i intracellulær fri kalsiumkonsentrasjon, og økt frigjøring av noradrenalin, som man mener er viktig for kognitiv funksjon, hukommelse etc. (3). Nikotinindusert dopaminfrigjøring blir derimot ikke forsterket av galantamin i disse cellene. Til forskjell fra galantamin ga ikke donepezil og rivastigmin (to andre Alzheimermidler som hemmer kolinesterase) noen potensering av nikotineffekt på natriumkanalen, og donepezil hadde til og med en hemmende effekt på nikotinindusert økning i intracellulært fritt kalsium. Den kolinesterasehemmende effekten av donepezil angis å være større enn av galantamin. I noe høyere konsentrasjon (5-10 mM) gir galantamin en direkte, konkurrerende hemning av acetylkolineffekten på nikotinreseptoren ved å binde seg til samme sted som acetylkolin, til forskjell fra lavere konsentrasjoner som gir allosterisk potensering av acetylkolineffekten (0,5-1 mM) (4). Ved for høy dosering kan man derfor forvente at den terapeutiske effekten (via nikotinresptorene) forsvinner. En tilsvarende hemmende effekt oppnås ikke på muskarinreseptorene, og dette kan forklare at myastenikrise og toksiske effekter av kolinesterasehemmere er vanskelige å skille bortsett fra på kraftig muskarinerg stimulering.<br><br><I>Eventuelle råd</I><br>Kombinasjon av to kolinesterasehemmere kan utvilsom bidra til å øke tendensen til kolinerge bivirkninger. Det kan særlig tenkes å ligge til rette for dette fordi begge synes å ha flere virkningsmekanismer som forsterker kolinerge effekter, og som kan gjøre seg gjeldende i f.eks. ganglier, foruten at den hemmende effekten på kolinesterase i hjerte, tarm og øye vil forsterkes. Spørsmålet er vel derfor om ikke doseringen av galantamin bør være betydelig lavere enn vanlig anbefalt hvis den skal gis i tillegg til pyridostigmin (eller om galantamin kunne tenkes å fungere både ved myasteni og Alzheimer - det siste er vel imidlertid mindre aktuelt ettersom indikasjonen for å behandle Alzheimer er tilstede hovedsakelig i den initielle fase av sykdommen, og pasienten her synes å være fornøyd med pyridostigmin). Økende doser utover det optimale kan forventes å føre til både perifere kolinerge bivirkninger og redusert terapeutisk effekt på myastenien, på grunn av langvarig depolarisering av postsynaptisk membran, og direkte antagonisme på acetylkolin-bindingsstedet på nikotinreseptoren. (Vi har også fått bivirkningsrapporter som viser at enkelte Alzheimer-pasienter blir verre av de nye midlene, noe som ikke er så vanskelig å forstå hvis doseringen har vært for høy).

1. Stone JG, Matteo RS, Ornstein E et al. Aging alters the pharmacokinetics of pyridostigmine. Anesth Analg 1995: 81: 773-6.
2. Farlow MR. Clinical Pharmacokinetics of galantamine. Clin Pharmacokinet 2003; 42: 1383-92.
3. Dajas-Bailador FA, Heimala K, Wonnacott S. The allosteric potentiation of nicotinic acetylcholine receptors by galantamine is transduced into cellular responses in neurons: Ca2+ signals and neurotransmitter release. Mol Pharmacol 2003; 64(5): 1217-26.
4. Samochocki M, Hoffle A, Fehrenbacher A et al. Galantamine is an allosterically potentiating ligand of neuronal nicotinic but not of muscarinic acetylcholine receptors. J Pharmacol Exp Ther 2003; 305: 1024-36.