Frågedatum: 2004-04-15
RELIS database 2004; id.nr. 601, RELIS Øst
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Stilnoct® og Aporex® og forvirring



Fråga: Pasient med Bechterew bruker jevnlig Aporex® (dekstropropoksyfen+paracetamol) og Paralgin forte® (kodein+paracetamol). Misbruker ikke andre stoffer eller alkohol. Han har ved to anledninger tatt Stilnoct® (zolpidem) for søvn, inntatt om kvelden sammen med Aporex®. Begge ganger utviklet han en voldsom forvirringstilstand som avtok utover neste dag. Lege spør om lignende reaksjon finnes beskrevet i litteraturen.

Svar: Zolpidem er et hypnotikum i gruppen imidazolpyridiner og disse er kjemisk ulike benzodiazepiner, men de ligner noe farmakologisk ved affinitet til GABA-A -reseptorkomplekset. Zolpidem bindes selektivt til omega-1-reseptoren i dette komplekset, mens benzodiazepiner bindes til alle tre omegareseptorene (1,2).

Zolpidem har hurtig innsettende virkning og når maksimal plasmakonsentrasjon etter 0,5 til 3 timer (1). Halveringstiden er kort (0,8-4 timer) og effekten er dermed relativt kortvarig, ca. 6 timer, men her vil det være interindividuell variasjon. Zolpidem har høy proteinbindingsgrad (92 %), noe som blandt annet kan medføre økt effekt pga. økt fri fraksjon ved eventuell hypoalbuminemi. Zolpidem metaboliseres i lever av cytokrom P450 enzymsystemet, hovedsakelig CYP3A4, men CYP 2C9 og CYP1A2 er muligens også involvert i nedbrytningen (1,3).

Det finnes flere rapporter som forbinder bruk av zolpidem med atypiske psykiatriske reaksjoner. Tall fra den australske bivirkningsovervåkningen for 2001 viste at 72 rapporterte bivirkninger var assosiert med zolpidem, 56 av disse var alvorlige psykiatriske eller nevrologiske manifestasjoner, som blant annet omfattet 15 tilfeller av visuelle hallusinasjoner, 8 tilfeller av forvirring, 8 tilfeller av amnesi og 4 som gikk i søvne (4). 70 % av tilfellene kom etter første dose som oftest var 10 mg.

I litteraturen finnes flere kasiustikker som omtaler delir assosiert med inntak av zolpidem, og symptomene som beskrives er rastløshet, desorientering, forvirring, agitasjon og visuelle hallusinasjoner (2,5,6). Antagelig er disse reaksjonene doserelaterte (7).

Preparatomtalen til Stilnoct® (zolpidem) omtaler forvirring og adferdsendringer som mindre vanlige bivirkninger (<1/100, >1/1000) (1). I en av de to store studiene som ble gjort etter markedsføring for å evaluere bivirkningsprofil fant de CNS-relaterte bivirkninger hos 6,6 % av pasientene, og tilfeller av forvirring, desorientering, besettende ideer, delirium og psykoser hadde en insidens på 1 % (7).

Mulig interaksjon mellom dekstropropoksyfen og zolpidem
Som nevnt over metaboliseres zolpidem av CYP3A4, CYP2C9 og CYP1A2. Dekstropropoksyfen metaboliseres også i lever, men hvilke isoenzymer av P450 systemet som er involvert er ikke kjent. Det har vist seg at dekstropropoksyfen øker plasmakonsentrasjonen av karbamazepin som metaboliseres av CYP3A4 (3). Det er derfor ikke utenkelig at dekstropropoksyfen kan øke plasmakonsentrasjonen av andre legemidler som metaboliseres av dette enzymet, slik som zolpidem. I tillegg er det vist at propoksyfen hemmer metabolismen av fenytoin, warfarin og tolbutamid som alle metaboliseres av CYP2C9, slik at en hemming av dette enzymet også er sannsynlig (3). Ved søk i PubMed og Embase har vi ikke funnet in vitro eller in vivo interaksjonsstudier med kombinasjonen zolpidem og dekstropropoksyfen.

Konklusjon
Atypiske reaksjoner assosiert med bruk av zolpidem, som forvirringstilstander, er beskrevet i litteraturen. På teoretisk grunnlag er det ikke utenkelig at det foreligger en interaksjon med dekstropropoksyfen i form av redusert metabolisme og utskillelse av zolpidem.

Referenser:
  1. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Stilnoct. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 22.04.2003).
  2. Brodeur MR, Stirling AL. Delirium associated with zolpidem. Ann Pharmacother. 2001; 35(12): 1562-4.
  3. Levy RH et al, editors. Metabolic drug interactions. 2000; 1st ed.: 259, 314.
  4. Anon. Hallucinations and zolpidem. Prescrire Int 2002; 11(60): 177.
  5. Katz SE. Possible paroxetine-zolpidem interaction. Am J Psychiatry 1995; 152(11): 1689.
  6. Hill KP et al. Zolpidem-induced delirium with mania in an elderly woman. Psychosomatics. 2004; 45(1): 88-9.
  7. Terzano MG et al. New drugs for insomnia: comparative tolerability of zopiclone, zolpidem and zaleplon. Drug Saf 2003 ;26(4): 261-82.