Frågedatum: 2004-05-06
RELIS database 2004; id.nr. 632, RELIS Øst
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Interaksjon mellom simvastatin og diltiazem



Fråga: Lege spør om dokumentasjon for interaksjonen mellom simvastatin og diltiazem, samt alvorlighetsgrad og klinisk relevans i forhold til at statiner nå kan doseres relativt høyt.

Svar: Simvastatin metaboliseres i lever til en rekke metabolitter som så hovedsakelig skilles ut via gallen (1). Cytokrom P450-systemet ved CYP3A4 er involvert i omdanningen av simvastatin, og preparater som påvirker dette enzymet vil influere på serumkonsetrasjonen av simvastatin (2).

Diltiazem hemmer CYP3A4 (3,4). I en studie med 10 friske frivillige så man at koadministrasjon av diltiazem og simvastatin økte AUC (arealet under plasmakonsentrasjonstidskurven) med 4,8 ganger i forhold til gruppen som kun fikk simvastatin (3). Maksimal serumkonsentrasjon av simvastatin ble økt med 4,1 ganger og halveringstiden ble økt med 2,1 ganger når diltiazem ble gitt sammen med simvastatin. Dette viser at når diltiazem gis sammen med simvastatin hemmes metabolismen av simvastatin slik at serumkonsentrasjonen av denne blir signifikant økt.

Den kliniske konsekvensen av en slik interaksjon blir at pasienten får økt risiko for bivirkninger av statinet, da viktigst myopati. I preparatomtalen angis det at pasienter som behandles samtidig med diltiazem og simvastatin 80 mg har en økt risiko for utvikling av myopati. I litteraturen finnes en kasuistikk som beskriver dette (5). Risikoen for myopati er ca. 1 % hos disse pasientene. I kliniske studier var risikoen for myopati hos pasienter som fikk simvastatin 40 mg sammen med diltiazem, lik den for pasienter som fikk simvastatin 40 mg uten samtidig behandling med diltiazem (2). Det anbefales at pasienter som må ha denne kombinasjonen følges opp med tanke på risikoen for myopati og oppfordres til umiddelbart å opplyse om eventuell uforklarlig muskelsmerte, ømhet eller muskelsvakhet. Kreatinkinase (S-CK) bør måles hos pasienter med disse symptomene (2).

Statiner har med utgangspunkt i metabolisme noe ulik interaksjonsrisiko. Pravastatin (Pravachol®) og fluvastatin (Lescol®) metaboliseres ikke i klinisk signifikant grad av CYP3A4 og har ingen interaksjon med preparater som hemmer dette enzymet (6,7). Ved å velge pravastatin eller fluvastatin kan man altså unngå interaksjonsproblemet med diltiazem og andre legemidler som hemmer CYP3A4 (8).

Konklusjon
Diltiazem hemmer CYP3A4, og vil når det koadministreres med simvastatin, som metaboliseres av dette enzymet, øke serumkonsentrasjonen av sistnevnte. Dersom disse benyttes i kombinasjon, bør lavere doser enn 80 mg simvastatin daglig benyttes, og pasienten bør følges opp med tanke på risiko for myopati. Alternativt, eller kanskje helst, kan man unngå hele interaksjonsproblemet ved å velge pravastatin eller fluvastatin.

Referenser:
  1. Dollery C, editor. Therapeutic Drugs 1999; 2nd ed.: S37-S42.
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Zocor. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 16.05.2003).
  3. Mousa O et al. The interaction of diltiazem with simvastatin. Clin Pharmacol Ther 2000; 67(3): 267-74.
  4. Molden E (red.). cyp450.no http://www.cyp450.no/ (13. mai 2004).
  5. Peces R, Pobes A. Rhabdomyolysis associated with concurrent use of simvastatin and diltiazem. Nephron 2001; 89(1): 117-8.
  6. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Pravachol. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 06.05.2004).
  7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Lescol. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 16.12.2003).
  8. Molden E, Åsberg A. Metabolismeinteraksjoner med statiner. Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121: 189-93.