Ovarialcyster og infertilitet som bivirkninger av Orfiril®

Fråga: Lege har en pasient som av psykiater har blitt satt på Orfiril® (valproinsyre) mot manisk depressiv lidelse. Hun er født 1966 og har ingen barn. Hun hadde god stabiliserende effekt av Orfiril®, men det ble seponert da det ble påvist ovarialcyster. Hun er også svært opptatt av Orfiril®s virkning på fertiliteten. Lege ønsker informasjon om disse to mulige bivirkningene - ovarialcyster og infertilitet.

Svar: Polycystisk ovariesyndrom er en av de vanligste årsakene til infertilitet hos kvinner (1,2).

I preparatomtalen til Orfiril® (valproinsyre) nevnes at enkelte tilfeller av økt testosteronnivå og polycystiske ovarier er rapportert hos kvinner (3). Det er mulig at problemet er mer vanlig enn det fremgår her.

Valproat/valproinsyre kan gi polycystisk ovariesyndrom (4). Det er først og fremst en rekke mindre studier gjort av en finsk gruppe (Isojärvi og medarbeidere (5)) som assosierer valproat med polycystisk ovariesyndrom. I en av sine studier fant de at 14 av 22 unge kvinner (64 %) som brukte valproat hadde polycystiske ovarier eller hyperandrogenemi, eller begge deler (5). De fant også at omtrent halvparten av kvinnene på valproat gikk opp i vekt.

Det er også gjort studier som sammenligner pasienter med bipolar lidelse behandlet med henholdsvis litium og valproat, der man har sett at forekomsten av polycystisk ovariesyndrom er betydelig større hos de som behandles med valproat (2).

Polycystisk ovariesyndrom representeres vanligvis ved ovulasjonsforstyrrelser og hyperandrogenemi, og er ofte assosiert med insulinresistens, hyperinsulinemi og overvekt (2,5). Hyperinsulinemi fører til økt utskillelse av androgener fra ovariene, som igjen kan føre til infertilitet/ forstyrret menstruasjonssyklus og hirsutisme som er karakteristiske trekk for polycystisk ovariesyndrom. Isojärvi et al peker på at polycystisk ovariesyndrom kan være en sekundær effekt av valproat da overvekt som bivirkning av valproat kan gi insulinresistens og hyperinsulinemi (5).

Imidlertid er en alternativ hypotese at epilepsi eller bipolare lidelser i seg selv predisponerer for utvikling av polycystisk ovariesyndrom. Nettopp dette om sykdommen i seg selv eller behandling med antiepileptika er årsak til de endokrine forandringene kan vanskelig sluttes fra de små studiene som er gjort, og dette poengteres i Rasgons oversiktsartikkel (2). Det påpekes at det er behov for større prospektive studier for å studere sammenhengen mellom antiepileptika (først og fremst valproat) og polycystisk ovariesyndrom.

Konklusjon
Flere små studier assosierer valproat/valproinsyre med utvikling av polycystisk ovariesyndrom. Imidlertid er studiene ikke store nok, eller ikke designet til å kunne utelukke at sykdommen i seg selv (epilepsi eller bipolar lidelse) er årsak til de endokrine forandringene. Polycystisk ovariesyndrom er en av de vanligste årsakene til infertilitet hos kvinner.

1. Braunwald E et al, editors. Harrison's Principles of Internal Medicine 2001; 15th ed.: 301.
2. Rasgon N. The relationship between polycystic ovary syndrome and antiepileptic drugs: a review of the evidence. J Clin Psychopharmacol 2004; 24(3): 322-34.
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Orfiril. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 14. juni 2002).
4. Dukes MNG, Aronson JK editors. Meyler's Side Effects of Drugs 2000; 14th ed.: 167 .
5. Isojärvi JIT et al. Obesity and endocrine disorder in women taking valproate for epilepsy. Ann Neurol 1996; 39: 579-584.