Frågedatum: 2004-10-29
RELIS database 2004; id.nr. 751, RELIS Øst
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Cyclogest® (progesteron) og assistert befruktning



Fråga: Kvinne gjennomgår assistert befruktning i form av ICSI (intra cytoplasmic sperm injection). Hun er anbefalt å bruke et uregistrert preparat med progesteron fra Alpharma som heter Cyclogest® vagitorier 400mg x2. Dette burde gi unaturlig høye verdier av progesteron i serum. Lege spør hvor høyt - og om det er skadelig. Hun ønsker selv å bruke mindre pga. bivirkninger.

Svar: Ved IVF (in vitro fertilisering) eller ICSI (intra cytoplasmic sperm injection) får pasienten behandling med GnRH agonister forut for den assisterte befruktningen (1,2). Dette gir en nedregulering av hypofysens frigjøring av LH og FSH og dermed lavere gonadotropinnivå i blodet. Dermed kan man unngå prematur luteinisering og spontan ovulasjon.

Samtidig får man også ved administrering av GnRH-agonister en hemming av corpus luteum enten som en direkte effekt av GnRH-agonisten eller som resultat av endret hormonprofil (3) . Bruk av GnRH-agonist medfører hemming av LH-sekresjonen i inntil 10 dager etter siste dose. Ved nedsatt LH-stimulering av corpus luteum får man en unormal frisetting av progesteron og østrogen. Uten tilstrekkelig progesteron i lutealfasen kan implantasjonen mislykkes. For å rette opp dette gir man luteal supplering med hormoner: østrogen, progesteron eller hCG eller en kombinasjon. Det finnes forskjellige behandlingsregimer. Hva som er optimal dose, varighet av behandling og type behandling er fremdeles uklart (3).

Når det gjelder progesteron, finnes det tre mulige administrasjonsveier: oral, intramuskulær (i.m) eller vaginal. Alle tre er brukt i forbindelse med IVF, oral administrering regnes som minst egnet på grunn av lav og ujevn biotilgjengelighet og dårligst bivirkningsprofil (3). I en metaanalyse fra 2002 hevdes det at i.m. administrering gir høyere CPR (clinical pregnancy rate) og DR (delivery rate) enn vaginal administrering, mens andre mener at det neppe er noen forskjell mellom disse to administrasjonsveiene (4-6). Doseringene som er brukt i ulike studier i den nevnte metaanalysen ved vaginal administrering av progesteron er 90 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg og 600 mg. Der vaginale doser av progesteron er direkte sammenlignet fant man ingen forskjell i CPR hos de som fikk 400 mg eller 600 mg, eller de som fikk 90 mg og 600mg. Formuleringene som var brukt var vaginalkrem eller vaginalgel. Ingen av disse formuleringene kan antagelig sammenlignes direkte med Cyclogest® vagitorier, da biotilgjengeligheten fra ulike formuleringer kan variere.

Det er publisert en randomisert studie i 2003 der Cyclogest® vagitorier 400 mg x 2 ble sammenlignet med Crinone® vaginalkrem 8 % ( 90 mg x 1), begge brukt i 14 dager, for luteal support og med 30 pasienter i hver gruppe. De fant at serumkonsentrasjonen av progesteron på dag 6 var signifikant høyere i Cyclogest®-gruppen enn i Crinone®-gruppen (gjennomsnittlig 162,4 versus 86,7 nmol/liter). Det var ikke signifikant forskjell i CPR; 30 % (9/30) i Cyclogest®-gruppen og 23,3 % (7/30) i Crinone®-gruppen. De fant heller ingen forskjell mellom gruppene hva angikk gastrointestinale bivirkninger, hodepine, ømme bryst, leddsmerter, trøtthet eller parinealt ubehag. Derimot fant de at signifikant flere i Cyclogest®-gruppen opplevde ubehag ved administrering av preparatet, samt mer problemer med vaginal lekkasje og interferering med coitus.

Det fremgår av en oversiktsartikkel (5) at antagelsen om at høy serumkonsentrasjon av progesteron er nødvendig for å oppnå biologisk effekt i endometriet synes å være feil. Vi kjenner ikke til hvorfor det velges en progesterondose på 800 mg per dag når overvekten av litteraturen omtaler og støtter bruk av lavere doser.

Crinone® 8 % gel er markedsført i Norge. Supplement under lutealfase hos kvinner som gjennomgår assistert befruktning er godkjent indikasjon. Cyclogest® er ikke registrert her i landet eller i Sverige, Danmark eller USA. Vi kjenner ikke begrunnelsen for å velge et uregistrert progesteronpreparat framfor Crinone® 8 % gel som er godkjent for den aktuelle indikasjonen.

Konklusjon
Progesteron benyttes ved in vitro fertilisering som luteal support pga. unormal progesteronsekresjon fra corpus luteum hos kvinner som gjennomgår assistert befruktning og som forbehandles med GnRH-agonist. Hva som er opptimal dosering av vaginal progesteron er ikke avklart. I Norge finnes kun ett registrert vaginalt progesteronpreparat for denne indikasjonen og det er Crinone® 8 % gel, dosering 90 mg x 1. Vi kjenner ikke begrunnelsen for valg av Cyclogest® vagitorier, et ikke registrert preparat, med dosering 400 mg x 2.

Referenser:
  1. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no (02.11.2004).
  2. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Synerela. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 05.01.2004).
  3. Pritts EA, Atwood AK. Luteal phase support in infertility treatment: a meta-analysis of the randomized trials. Hum Reprod 2002; 17(9): 2287-99.
  4. Bourgain C et al. Meta-analysis on luteal phase support. Hum Reprod 2003; 18(3): 656 (kommentar til 3).
  5. Penzias AS. Luteal phase support. Fertil Steril 2002; 77(2): 318-23.
  6. Ng EHY et al. A randomised comparison of side effects and patient inconvenience of two vaginal progesterone formulations used for luteal support in in vitro fertilisation cycles. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003; 111(1): 50-4.
  7. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Crinone. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 01.08.2003).