Kombinasjon av metadon og andre opioider og CNS-depresjon

Fråga: Kombinasjon av metadon og fentanyl gir økt fare for CNS-depresjon. Men hva med det at metadon er en kompetitiv agonist og kan redusere virkning av for eksempel heroin: gjelder det også andre opioider som her fentanyl, og må dosen fentanyl eller metadon endres?

Svar: Metadon er et syntetisk fremstilt opioid med lang halveringstid (4-91 timer). Alle opioider virker via stimulering av opioidreseptorer (1,2).

Metadon har en god blokkeringseffekt i forhold til opiater (heroin, morfin, petidin og kodein). Denne virkningen forklares med at dersom alle reseptorene er opptatt eller blokkert av metadonmolekyler vil tilførsel av andre opiater ikke gi noen særlig ruseffekt. Metadonets lange halveringstid vil forårsake at blokkeringen av reseptorene holder seg på tilstrekkelig nivå slik at abstinenssymptomer og stoffsug ikke oppstår (2).

Farmakokinetikken til metadon viser stor variasjon fra person til person. Metadon metaboliseres stort sett i leveren, hovedsakelig ved N-demetylering over CYP 3A4 til EDDP (2-etylidin-1,5-dimetyl-3,3-difenylpyrrolidin), som er en inaktiv metabolitt (3). Aktiviteten til CYP 3A4 varierer stort mellom individer og er årsaken til de store forskjellene i biotilgjengeligheten av metadon. Metadon metaboliseres også over CYP 2D6 of CYP 1A2.

På grunn av høy komorbiditet, bruker disse pasientene ofte andre legemidler samtidig. Farmakokinetiske interaksjoner sees ved psykotropiske medikamenter, antibiotika, antiepileptika og antiretrovirale medikamenter. Metadonmetabolismen kan økes ved CYP 3A4-induksjon, noe som kan føre til lave metadonkonsentrasjoner og abstinenssymptomer, eller CYP 3A4 kan hemmes og føre til økt plasmakonsentrasjon av metadon (4). Denne effekten er ofte forbigående og varer gjerne et par dager, mens enzyminduksjon kan vare i flere uker (2-3 uker).

Andre interaksjoner som er viktige for metadon er samtidig bruk av MAO-hemmere. De kan potensere og forlenge respirasjonsdepresjon hos metadonbrukere.

Respirasjonsdepresjon sees kun hos 50% av alle overdosetilfellene med CNS-depresjon (4). Plasmakonsentrasjonen av metadon påvirker pustemønsteret. De fleste dødsfall på metadon skyldes imidlertid respirasjonsdepresjon og er mer sannsynlig relatert til samtidig bruk av andre opioider og/eller alkohol. Særlig viktig er kombinasjonen av metadon og benzodiazepiner. Benzodiazepiner og alkohol brukt hver for seg har relativ svak depressiv virkning på respirasjonssenteret. Når de kombineres med metadon, forsterkes denne virkningen.

Det er ingen kjente interaksjoner mellom metadon og andre opioider på reseptornivå. CNS-depresjon knyttes til høye serumkonsentrasjoner av metadon, noe som kan være et resultat av interaksjoner eller lav metadontoleranse (opioide-naive).

Konklusjon
Metadon har en god blokkeringseffekt i forhold til opioider (heroin, morfin, petidin og kodein) og inntak av andre opioider vil ikke gi noen særlig ruseffekt. Metadons lange halveringstid vil forårsake at blokkeringen av reseptorene holder seg på tilstrekkelig nivå slik at abstinenssymptomer og stoffsug ikke oppstår. Farmakokinetikken til metadon viser stor variasjon fra person til person, og flere medikamenter, særlig CYP3A4-indusere eller -hemmere, kan interagere, og bør brukes med stor forsiktighet. Det er ingen kjente interaksjoner mellom metadon og andre opioider på reseptornivå. CNS-depresjon knyttes til høye serumkonsentrasjoner av metadon, noe som kan være et resultat av interaksjoner eller lav metadontoleranse (opioide-naive).

1. Walby F et al. Bruk av metadon i behandling av heroinavhengige psykotiske pasienter. Tidsskr Nor Lægeforen 2000; 120: 195-8.
2. Frantzsen E. Metadonmakt. Doktoravhandling 2001. s.21
3. Ferrari A et al. Methadone - metabolism, pharmacokinetics and interactions. Pharmacol Res 2004; 50: 551-559.
4. Corkery JM et al. The effects of methadone and its role in fatalities. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2004; 19: 565-76.