Rheumatoid artritt, immunsuppressiv behandling og risiko for lymfom

Fråga: FDA gikk høsten 2004 ut med advarsel om økt risiko for lymfomer hos pasienter som behandles med Remicade® (infliksimab) (1). Tilsvarende advarsel er ikke kommet i Europa. Spørsmålet er om dette er 1) en sikkert etablert sammenheng og hvis ja, 2) hvor stor risiko og 3) gjelder den også andre DMARDs

Svar: Tema reumatoid artritt og kreft og immunosuppressiv behandling og kreft er ikke lett å besvare. I tillegg til FDA's krav om endring av advarselsteksten på Remicade® (1), og det EMEA (European Medicines Evaluation Agency) har sagt i sin vitenskapelige dokumentasjon om Remicade® (2), har vi brukt oversiktsartiklene av Fleischmann (3) og Beauparlant (5) og incidensstudiene til Wolfe og Michaud (4), Mariette et al. (6) og Bäcklund et al. (7). Vi har også sett på nyere artikler om inflammatoriske tarmsykdommer og kreftrisiko (8,9). Dette fordi man her også har en autoimmun sykdom som hos noen behandles med samme stoffer. Generelt sett dreier det seg om lymfomer (Hodgkins lymfom (HL) og non-Hodgkins lymfom (NHL)), ikke andre krefttyper. Vi berører ikke rollen til Epstein-Barrvirus (EBV) (4,6,7,10).

Pasienter med rheumatoid artritt (RA) har en økt risiko for lymfom, men det er ikke etablert noen sikker sammenheng mellom immunosuppressiv behandling og lymfom (3-7). Flere studier har vist en økt risiko for å utvikle NHL hos RA-pasienter sammenlignet med normalbefolkning. Pasienter med høyest inflammatorisk aktivitet hadde høyest risiko med en odds ratio på 25.8. Denne raten var 5.33 hos pasienter med moderat inflammatorisk aktivitet og ca. 2 hos de med lav aktivitet. Det kan være at RA i seg selv er en sykdom hvor en kronisk autoantigen stimulering kan være årsak til en økt risiko for lymfomer.

Wolfe og Michaud har gjort en grundig gjennomgang av incidenser for lymfom (4). Aldersjusterte incidensrater i USA for lymfom var i perioden 1992-1998 18.3/100 000 (15.7 for NHL og 2.6 for HL). Incidensen øker med alder. I aldersgruppen 60-64 år som de sier er den mest aktuelle for RA-pasienter, er raten for HL 3.1/100 000 (4.2 for menn og 2.1 for kvinner). Raten for NHL er 44.2/100 000 (51.5 for menn og 37.7 for kvinner). Risiko for lymfom er økt for RA-pasienter i de fleste studiene. Etter sykehusinnleggelse for RA av 5-15 års sykdomsvarighet var relativ risiko for HL 3.9 og NHL 2.3 i et dansk materiale på vel 20 000 pasienter. I et svensk register med vel 11 500 RA-pasienter sjekket mellom 1965 og 1983 var standardisert incidensratio (SIR) 1.98. Forfatterne siterer også lymfomincidens og mortalitet funnet i flere andre studier.

Økte lymfomrater har vært tilskrevet økt alvorlighetsgrad av RA basert på detaljerte epidemiologiske studier, og studier av EBV, men fortsatt er det noe uenighet her (4). Men, det er altså også noe bekymring for at legemidlene, ved å endre immunfunksjon, kan gi lymfoproliferativ kreft.

Bekymring ved bruk av TNF-alfablokkere og andre nye DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs) skyldes at de har så sterk immunregulerende effekt. FDA har rapportert ikke-justerte incidensrater for lymfom på infliksimab og etanercept på hhv. 6.6/100 000 og 19/100 000 (11). Gitt gjennomsnittsalderen på RA-pasienter sier Wolfe og Michaud at dette er som forventet i en normalbefolkning (4). Da FDA ikke har noen denominator (forbruket er for eksempel ikke kjent) og alder er ukjent, kan det ikke konkluderes noe om hvorvidt dette er lave eller høye tall. Men, i en rekke tilfeller kom lymfom kort tid etter oppstart og for to gikk de tilbake etter seponering. Etter at adalimumab (Humira®) ble markedsført er det også her sett økt incidens sammenlignet med en normalbefolkning.

Selv har Wolfe og Michaud presentert erfaring med metotreksat og anti-TNF-alfabehandling hos 18 572 pasienter fra et register i USA (4). De fant SIR for lymfom på 1.9, 2.9 for de som fikk biologisk behandling og 2.6 for de som fikk infliksimab alene eller sammen med etanercept. For etanercept alene eller sammen med infliksimab var SIR 3.8. Incidens for metotreksat var 1.7 og for de som ikke fikk hverken metotreksat eller biologiske legemidler 1.0. Lymfomer var assosiert med alder, menn og utdannelsesnivå. De sier det kan se ut som behandling faktisk reduserer risiko siden disse pasientene i utgangspunktet er dårlige. Konklusjonen er at RA-pasienter har en økt risiko for lymfom. Selv om SIR er størst for TNF-alfablokkere, er forskjellene mellom forskjellige behandlingsalternativer liten og konfidensintervallene overlapper. Den økte incidensen på TNF-alfablokkere kan skyldes at det er RA-pasienter med høyest risiko som får slik behandling. De mener at det ikke er nok data foreløpig til å etablere en sikker sammenheng mellom behandling med legemidler og utvikling av lymfomer.

Bäcklund og medarbeidere har også gjort en gjennomgang av litteraturen, og også de konkluderer med at det er en økt risiko for lymfomer hos RA-pasienter, men at det foreløpig er støtte for at sammenhengen er mellom RA og lymfom og ikke mellom behandlingsregimer og lymfom (7). Bäcklund og medarbeidere publiserte i 1998 data fra en svensk record-linkagestudie der de fant at høy sykdomsaktivitet, alvorlig funksjonsnedsettelse og antall ledd involvert var sterke lymfomprediktorer (12).

Beauparlant og medarbeidere (5) har gått gjennom alt som er publisert i tidsrommet 1966 til 1998 om kreft hos RA-pasienter. Dette omfatter ikke de nye stoffene, men to grupper DMARDs, nemlig kortikosteroider og ciklosporin som interfererer spesifikt med viktige trinn i immuncelleaktivering, samt metotreksat og cyklofosfamid som påvirker celleproliferasjon og som var utviklet for behandling av kreft. Tre epidemiologiske studier står sentralt, de er alle nordiske fra hhv. Finland, Sverige og Danmark. I tillegg til data fra noen små kohortstudier, peker dette mot økt risiko for HL og NHL hos RA-pasienter samt redusert risiko for kolorektal- og rektalkreft. Ingen informasjon om legemiddelbruk foreligger.

Når det gjelder inflammatorisk tarmsykdom, er det fortsatt ikke fastslått en økt lymfomrisiko sammenlignet med normalbefolkningen (8). En ev. økt risiko ville derfor kunne assosieres med behandling. Forfatterne har sett på noen større materialer. Der fant man noen få tilfeller av lymfom hos de som fikk immunosuppressiv behandling, ingen tilfeller hos de som aldri hadde fått slik behandling. Når det gjelder TNF-alfablokkere, er det lite publisert og van Hogezand og medarbeidere mener at det foreløpig ikke er noen etablert sammenheng mellom lymfomer og bruk av en TNF-alfablokker (9). En gruppe fant ingen lymfomer hverken hos de 555 som fikk slik behandling eller hos de 133 kontrollene. Arseneau og medarbeidere (8) fant i sitt materiale en to års kumulativ incidens for lymfoid/myeloid malignitet som var høyere for hospitaliserte Crohnpasienter enn for en kontrollgruppe innlagte uten Crohn. Samme gruppe har rapportert to pasienter som utviklet lymfom kort tid etter påbegynt behandling med infliksimab (13). En svensk prospektiv studie på infliksimab ved inflammatorisk tarmsykdom fant en insidens for lymfomer på 1.5 %, noe de fant bekymringsfullt (14). En gruppe fant EBV involvert i patogenesen av en rekke kolorektale neoplasmer hos pasienter med inflammatorisk tarmsykdom (10).

Infliksimab (Remicade®)
Det er så langt bare Remicade® som har fått advarsel og det bare i USA og Canada. Så lenge det ikke er fastslått om over- respektive underproduksjon av TNF spiller en rolle for kreftutvikling, kan man ikke generalisere ut fra erfaring med en TNF-alfablokker. Remicade er eldst og dermed har man mer erfaring. FDA bruker uttrykket 'several-fold'. Her er det vel vanskelig å være mer presis, kf. Wolfe og Michauds incidenser (4) samt problemene med FDAs studie (11).

EMEA skriver i sin vitenskapelige diskusjon (i 2002) (2) at standard karsinogenitetsstudier ikke ble utført med infliksimab. Som svar på EMEAs bekymring over konsekvenser av langtidshemming av TNF-alfa i forhold til proliferative endringer og en mulig risiko for kreftutvikling, ble det gitt informasjon fra forsøk i 'knock-out' mus og fra studier på effekt av antimurine TNF-alfa antistoffer på tumorutvikling. Disse data ga ingen støtte for en hypotese om at hemming av TNF-alfa er assosiert med en økt risiko for tumorutvikling (2).

I kliniske studier med infliksimab og under 3 års oppfølging med til sammen 1385 pasientår ble det sett 4 tilfeller av lymfomer og 10 andre maligniteter sammenlignet med 1 malignitet hos placebo-gruppen som ble fulgt opp over 189 pasientår. Dette tilsvarer forventede rater og incidenser i den studerte populasjonen. Fra august 1998 til august 2001 er totalt 139 mistenkte maligniteter meldt, herav 47 hos Crohn-pasienter, 71 hos RA-pasienter og 21 hos pasienter med andre sykdommer (2).

EMEA sier videre at sammenhengen mellom RA og lymfomer er fastslått og at pasienter har 2-3 ganger økt risiko for utvikling av NHL. Både inflammatorisk aktivitet og immunsuppressiv behandling er assosiert med utvikling av NHL. Men, ved Crohn's sykdom er lymfomer sjeldne og det er ikke enighet om at det er hyppigere enn hos normalbefolkningen. "Selv om antall maligniteter med Remicade generelt sett ikke synes å være høyere enn publiserte insidensdata for denne populasjonen, er det bekymringsfullt at man ser lymfomer hos Crohnpasienter som får Remicade. Med begrenset oppfølgningstid er det ukjent om infliksimab øker insidensen".

Adalimumab (Humira®)
Karsinogenisitet ble ikke undersøkt i dyrestudier pga. mangel på metoder (15). Adalimumab har lav/ingen aktivitet for mus/rotte TNF-alfa, og MAHA (anti-adalimumab antistoffer) utvikles etter første dose. Adalimumab har ingen gentoksiske effekter og ved observasjon av aper fant man etter 39 uker ikke atypiske vevsendringer. EMEA sier at det er enighet om at det ikke er noen indikasjon på direkte karsinogen effekt av anti-TNF-alfa antistoffer, men konsekvensene av immunsuppresjon over lengre tid er ukjent og risiko for dårligere kontroll med begynnende tumorvekst kan ikke utelukkes.

Etanercept (Enbrel®)
Karsinogenisitet ble ikke undersøkt i dyrestudier pga. mangel på metoder (16). EMEA uttrykte bekymring over det, men konkluderte med at det trolig ikke er mulig å gjøre relevante dyrestudier som kan evaluere den teoretiske risikoen for økt malignitet som resultat av kronisk TNF-inaktivering. Produsenten skal derfor gjøre langtids overvåkningsstudier hos pasienter. Overvåkning har pågått i USA i 3 år etter registrering (17). Så langt har insidensen av malignitet ikke økt og er av samme størrelsesorden som nasjonale kreftinsidenstall.

Anakinra (Kineret®)
Karsinogenisitet er ikke undersøkt i dyrestudier (18). Hos 5300 RA-pasienter behandlet med Kineret i kliniske utprøvninger for gjennomsnittlig 15 md. (6400 pasientår) fant man 8 lymfomer, og det gir en incidens på 0.12/100 pasientår. Det er 3.6 ganger høyere enn i normalbefolkningen. 37 andre maligniteter ble også funnet. Da RA i seg selv gir høyere incidens antagelig avhengig av sykdomsaktivitet, er betydningen av funnet ikke avklart.

Leflunomid (Arava®)
I den amerikanske preparatomtalen sies det at det ikke ble sett økt incidens av malignitet eller lymfoproliferative sykdommer i kliniske utprøvninger, men at større studier over lengre tid er nødvendig (19). To karsinogenisitetsstudier er gjort, på hhv. rotte og mus (20). I studien på rotter viste leflunomid ikke karsinogent potensiale. Imidlertid ble det i studien på mus observert økt forekomst av malignt lymfom hos hanner i den gruppen som fikk høyeste dose. Dette ble antatt å være på grunn av den immunsuppressive aktiviteten av leflunomid. Hos hunnmus ble det observert en doseavhengig økt forekomst av bronkial-alveolære adenomer og lungekarsinomer. Betydningen av disse funnene hos mus for den kliniske bruken av leflunomid hos mennesker er usikker.

Konklusjon
RA-pasienter har økt risiko for lymfomer. Denne risikoen øker med alder og sykdomsaktivitet. Det er visse indikasjoner på at (enkelte) nye immunsuppressiva kan øke risikoen, men data er foreløpig for sparsomme til å fastslå årsakssammenheng. Mangel på relevante dyremodeller har forhindret prekliniske dyrestudier for infliksimab, adalimumab, etanercept og anakinra. Foreløpig er advarsel innført bare i USA og Canada og bare på Remicade (infliksimab)

Vi har ikke på EMEAs hjemmeside funnet at de har dette under vurdering, men vil tilskrive SLV for å spørre hva, om noe, som skal skje i Europa.

1. FDA Medwatch. Safety Update. Remicade (infliximab). http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2004/safety04.htm#Remicade
2. EMEA. EPAR. Scientific discussion. Remicade
3. Fleischmann RM, Iqbal I, Stern RL. Considerations with the use of biological therapy in the treatment of rheumatoid arthritis. Expert Opin Drug Saf 2004; 3(5): 391-403.
4. Wolfe F, Michaud K. Lymphoma in rheumatoid arthritis. The effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy in 18,572 patients. Arthritis Rheum 2004; 50(6): 1740-51.
5. Beauparlant P, Papp K, Haraoui B. The incidence of cancer associated with the treatment of rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 1999; 239(3): 148-58
6. Mariette X, Cazals-Hatem D, Warszawki J et al. Lymphomas in rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate: a 3-year prospective study in France. Blood 2002; 99(11): 3909-15.
7. Baecklund E, Askling J, Rosenquist R et al. Rheumatoid arthritis and malignant lymphomas. Curr Opin Rheum 2004; 16: 254-61.
8. Arseneau KO, Stukenborg GJ, Connors AF jr, Cominelli F. The incidence of lymphoid and myeloid malignancies among hospitalised Crohn's disease patients. Inflamm Bowel Dis 2001; 7(2): 106-12.
9. van Hogezand RA, Eichhorn RF, Choudry A et al. Malignancies in inflammatory bowel disease: fact or fiction? Scand J Gastroenterol Suppl 2002; 236: 48-53.
10. Wong NA, Herbst H, Kirchner HK et al. Epstein-Barr virus infection in colorectal neoplasms associated with inflammatory bowel disease: detection of the virus in lymphomas but not in adenocarcinomas. J Pathol 2003; 20(12): 312-8.
11. Brown SL, Greene MH, Gershon SK et al. Tumor necrosis factor antagonist therapy and lymphoma development. Twenty-six cases reported to the Food and Drug Administration. Arthritis Rheum 2002; 46(12): 3151-8.
12. Symmons DPM, Silman AJ. Anti-tumor necrosis factor and the risk of lymphoma in rheumatoid arthritis: no clear answer. Arthritis Rheum 2004; 50(6): 1703-6.
13. Bickston SJ, Lichtenstein GR, Arseneau KO et al. The relationship between infliximab treatment and lymphoma in Crohn's disease. Gastroenterology 1999; 117(6): 1433-7.
14. Ljung T, Karlen P, Schmidt D et al. Infliximab in inflammatory bowel disease: clinical outcome in a population based cohort from Stockholm County. Gut 2004; 53(6): 849-53.
15. EMEA. EPAR. Scientific discussion. Humira
16. EMEA. EPAR. Scientific discussion. Enbrel
17. Physicians' Desk Reference (electronic version). Enbrel. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (16.01.2005).
18. EMEA. EPAR. Scientific discussion. Kineret
19. Physicians' Desk Reference (electronic version). Arava. Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (16.01.2005).
20. EMEA. EPAR. Scientific discussion. Arava