Celebra® (celecoksib) med Albyl-E® (acetylsalisylsyre) som kardiovaskulær profylakse

Fråga: Apotek hadde en resept der legen hadde forskrevet Albyl-E® 75 mg for å motvirke hjerte-kar bivirkninger av Celebra® (celecoksib). Apoteket syntes ikke dette virket hensiktsmessig med tanke på blødninger for selv om begge er NSAIDs og det ikke kommer opp noen interaksjoner i DRUID, er det vel likevel ikke noe som tilsier at man bør ta Albyl-E® sammen med Celebra® eller andre COX-2 hemmere for å forebygge kardiovaskulære hendelser?

Svar: Det har den siste tiden vært betydelig bekymring vedrørende den kardiovaskulære risikoen ved bruk av COX-2 hemmere. Debatten om den kardiovaskulære risikoen ved bruk av COX-2 hemmere skjøt for alvor fart da MSD trakk Vioxx® (rofecoksib) fra markedet 30. september 2004 fordi man i en klinisk studie (APPROVe) på pasienter med tykktarmspolypper observerte en nær dobling av incidensen av hjerneslag og infarkt hos pasienter som fikk rofecoksib 50 mg i forhold til placebo (1). Man hadde imidlertid allerede i VIGOR-studien 4 år tidligere blitt oppmerksom på en mulig sammenheng da rofecoksib viste seg å gi økt risiko (0,4%) for kardiovaskulære hendelser (hjerteinfarkt) sammenlignet med naproksen (0,1%) (2).

Nylig (17.12.2004) ble det offentligjort at også en klinisk placebokontrollert studie med celecoksib for kolonpolypose hadde blitt stanset på grunn av overhyppighet av hjerte-karhendelser hos de som fikk Celebra® sammenlignet med placebogruppen. Pasientene som fikk celecoksib 400 mg x 2 hadde 3,5 ganger høyere risiko enn placebo, mens de som fikk 200 mgx2 hadde 2,5 ganger økt risiko for hjerte-karhendelser (3).

Farmakologiske betraktninger kan forklare hvorfor de mer selektive COX-2-hemmerne gir økt risiko for kardiovaskulære hendelser sammenlignet med tradisjonelle NSAIDs. Tromboxan A2 (TXA2) i blodplatene syntetiseres via COX-1 og tromboxansyntetase og medierer plateadhesjon og aggregering. Dette motvirkes når COX-1 hemmes av f.eks. acetylsalisylsyre. Prostacyklin (PGI2) dannes i endotel via en prosess som involverer bl.a. COX-2. PGI2 har antiaggregerende og vasodilatatoriske egenskaper og således gunstige kardiovaskulære effekter. Ved en mer selektiv COX-2 hemming vil man ikke få den gunstige reduksjonen av TXA2 i platene, men en mer protrombotisk effekt på grunn av nedsatt dannelse av PGI2 i endotelet (4).

Vi antar det er med tanke på disse skisserte komplikasjonene at legen ønsker å forebygge potensielle kardiovaskulære bivirkninger ved å bruke lavdose acetylsalisylsyre (ASA). Rent farmakologisk kan man forestille seg at dette er et fornuftig tiltak, resultatet er at man får en mer balansert COX-1/COX-2 effekt. Men da kan man spørre seg hvorfor man ikke heller velger et tradisjonelt NSAID (som jo også er langt billigere).

Nylig ble det publisert en studie som hadde sammenlignet følgende 4 grupper med hensyn på risiko for sår i mage-tarmkanalen i en randomisert kontrollert studier over 12 uker (5):

- placebo (n=381)
- lavdose ASA (n=387)
- lavdose ASA + rofecoksib (n=377)
- ibuprofen (n=374)

Ved endoskopi etter 6 og 12 uker fant de ingen signifikant forskjell i sårdannelse mellom gruppen som hadde fått lavdose ASA + COX-2 hemmeren rofecoksib og gruppen som hadde fått ibuprofen. Begge disse gruppene hadde signifikant høyere risiko for sårdannelse enn gruppen som fikk lavdose ASA alene. Dette støtter at bruke av COX-2 hemmer + lavdose ASA vil tilsvare effekten av tradisjonelle NSAIDs hva angår risiko for sår i mage-tarmkanalen.

Konklusjon
Ved bruk av lavdose ASA, som har en antitrombotisk effekt på grunn av hemming av COX-1, kan man rent farmakologisk tenke seg at den protrombotiske effekten av COX-2 hemmere motvirkes. Dette vil nærmest tilsvare effekten av et tradisjonelt NSAIDs. En nylig publisert studie viste at risikoen for sårdannelse i mage -tarmkanalen er den samme for pasienter som fikk ASA + rofekoksib som hos de som fikk ibuprofen alene.

1. Statens legemiddelverk, Madsen S. Vioxx trekkes fra markedet. 30.09.2004. http://www.legemiddelverket.no
2. Bombardier C et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000; 343(21): 1520-8.
3. Statens legemiddelverk, Madsen S. Klinsik studie med Celebra stoppet: Overhyppighet av hjerneslag og hjerteinfarkt. http://www.legemiddelverket.no (17.12.2004)
4. Clark DWJ, Layton D, Shakir SAW. Do some inhibitors of COX-2 increase the risk of thromboembolic events?: Linking pharmacology with pharmacoepidemiology. Drug Saf 2004; 27(7): 427-56.
5. Laine L et al. Ulcer formation with low-dose enteric-coated aspirin and the effect of COX-2 selective inhibition: a double-blind trial. Gastroenterology 2004; 127(2): 395-402.