Valg av metenamin eller tranebær som profylakse ved urinveisinfeksjon hos eldre

Fråga: En kirugisk avdeling lurer om det kan være hensiktsmessig å gi Hiprex® (metenamin) eller tranebær profylaktisk mot urinveisinfeksjon til eldre som legges inn på avdelingen. Hva slags dokumentasjon har metenamin og tranebær? Vil det spille noen rolle om pasienten har kateter?

Svar: Tranebær Tranebær har tradisjonelt vært brukt for å behandle og forebygge urinveisinfeksjon (UVI). Det inneholder bl.a. katekiner, flavonoider, antocyaniner og mange organiske syrer. Den eksakte mekanismen for hvordan tranebær forhindrer UVI er ikke kjent, men det er foreslått at tranebær hemmer adhesjon av E coli, eller andre bakterier til uroepitelet og på denne måten forhindrer infeksjon. Type A proantocyanidiner og fruktose (komponenter i tranebær) har i in vitro studier vist å hemme adhesjon (1).

Det foreligge noe dokumentasjon for at tranebær kan forebygge UVI, og det er relativt nylig gjort en Cochrane-gjennomgang av dette (2). Der vises det til to randomiserte kliniske studer der tilsammen over 300 kvinner med risiko for residiverende UVI brukte tranebær eller placebo (3,4). Konklusjonen av metaanalysen var at tranebær syntes å være mer effektivt enn placebo i å forebygge UVI hos kvinner over en 12 måneders periode. Det er ikke klart om det er effektivt hos andre grupper som barn, eldre kvinner og menn (2).

Det finnes ingen studier som sammenligner effekten av ulike tranebærprodukter. Det finnes heller ingen studier der tranebær er sammenlignet med annen profylaktisk behandling.

Dosering Valg av dosering av tranebærproduktene som har blitt benyttet i studier har ikke blitt begrunnet. Det er blitt brukt fra 30 ml til 750 ml tranebærjuice daglig (2). Da konsentrasjonen av aktive substanser i tranebærpreparater ikke er kjent, er det umulig å sammenlikne de ulike produktene, og konsentrasjonen kan også variere mellom ulike batcher av samme produkt. Juice er et produkt av pressede tranebær, og er svært sur og adstringerende (2). Tranebær selges derfor oftest i form av saft som er et fortynnet produkt og ofte tilsatt sukker. Når det gjelder tranebærekstrakt, vil mengde innholdsstoffer variere i forhold til bl.a. hvilken ekstraksjonsmetode og hvilket ekstraksjonsmiddel som er benyttet. Det er derfor vanskelig å vurdere styrken av tranebærekstrakter i forhold til juice hvis dette ikke er angitt.

Når det gjelder bruk av tranebærprodukter for forebygging av UVI, mangler fremdeles anbefalinger om optimal dosering (mengde per dag og konsentrasjon av juice/tranebær produkt), administrasjonsform (juice eller kapsler/tabletter) og behandlingslengde (2).

Interaksjoner Flere kasuistikker har vist interaksjon mellom tranebær og warfarin, og pasienter som står på warfarin kan få økt INR (blødningstid) dersom de tar tranebær (1,3,5). Blant annet finnes en rapport med fatal utgang grunnet gastrointestinal og perikardial blødning hos en pasient som fikk dramatisk økning i INR etter inntak av relativt store mengder tranebærjuice (5).

Tranebær inneholder flavonoider og disse kan hemme cytokrom P450 enzymer (3). Warfarin metaboliseres av CYP2C9, og det er mulig at kombinasjon med tranebær medfører hemmet metabolisme av warfarin og dermed økt INR og risiko for blødning. Dette må imidlertid undersøkes nærmere før man kan si noe sikkert om mekanismen, det kan også, som nevnt, være ulik sammensetning av ulike tranebærprodukter. Etter "føre var"-prinsippet bør pasienter som står på warfarin ikke bruke tranebærprodukter som UVI-profylakse.

Regelmessig bruk av tranebærjuice reduserer pH i magesekken og kan teoretisk nedsette effekten av protonpumpehemmere og H2 blokkere dersom de brukes samtidig (6).

Bivirkninger Sikkerhetsprofilen til tranebær er ikke systematisk studert, men det er lite rapporter om bivirkninger (1). Imidlertid inneholder tranebær oksalat og høyt inntak av oksalat kan forårsake nyrestein. Det er gjort en studie på 5 friske frivillige der de målte serumkonsentrasjonen av oksalat før og etter 7 dager med inntak av et tranebærpreparat i dosen anbefalt på pakningen (7). Forfatterne av studien fant en signifikant økning av oksalatnivået, gjennomsnittlig hele 43,3 %. Det anbefales at pasienter som har risiko for å få nyrestein å unngå bruk av tranebær da så lite som 10 % økning av oksalat kan føre til utkrystallisering av kaliumoksalat (7).

Metenamin Metenamin er indisert som langtidsprofylakse ved kronisk residiverende UVI etter initialbehandling med kjemoterapeutika eller antibiotika (8). Det er også indisert ved kort- eller langtids kateterdrenasje og ved transuretrale operasjoner. Legemiddelet bør ifølge preparatomtalen også overveies ved enkeltkateterisering, cytoskopier og ved urodynamiske målinger i urinveiene.

En studie som ble publisert i 1986 viser at metenamin er velegnet som profylakse til eldre kvinner med hyppig forekommende UVI. Det ble gjort en dobbeltblind sammenligning av metenamin og placebo. Behandlingstiden var seks måneder. Metenaminprofylakse ga en statistisk signifikant forlengelse av det symptomfrie intervall (9).

I 1987 ble det publisert en liten, randomisert, dobbeltblindet studie av Cronberg og medarbeidere. Denne sammenlignet metenamin med placebo ved profylaktisk behandling av residiverende cystitt. Studien gikk over 2 år og 13 av 21 inkluderte pasienter fullførte. Det oppstod 41 tilfeller av akutt cystitt i placebogruppen mens det i gruppen som ble behandlet med metenamin oppstod 11 tilfeller. Forfatterne konkluderte med at metenamin fungerer effektivt som profylaktisk behandling mot akutt cystitt (10).

En systematisk gjennomgang av studier ble gjort i 2002 for å bestemme effekten av metenamin som profylaktisk behandling ved UVI. Syv studier ble inkludert i en metaanalyse (Cochrane review). Seks av de syv studiene indikerte at metenamin var et gunstig legemiddel i profylaktisk behandling av UVI, men sett under ett var studiekvaliteten dårlig. Analysen konkluderer med at metenamin kan ha effekt og gir lite bivirkninger, men at større randomiserte kontrollerte studier bør gjøres (11).

Dersom langtidsprofylakse mot UVI er indisert, velges ifølge legemiddelhåndboka vanligvis antibiotika, nitrofurantoin, trimetoprim-sulfametoksazol eller eventuelt trimetoprim (utenfor institusjon på grunn av fare for resistensutvikling). Metenamin angis å kunne forhindre UVI hos pasienter med inneliggende kateter og hindre residiv hos pasienter med residiverende UVI etter sanering av infeksjonen (12).

Profylakse av UVI hos pasienter med innlagt kateter Det finnes lite dokumentasjon på bruk av tranebærprodukter hos pasienter med innlagt kateter. Nylig ble to dobbelt-blindede randomiserte placebokontrollerte studier publisert der tranebær ble evaluert for forebyggende effekt på tilbakevendende UVI hos pasienter med periodisk bruk av kateter pga. neurogen blære. I den ene studien (cross-over) fikk 37 pasienter 400 mg tranebær tabletter 3 ganger daglig i 4 uker . I den andre studien med 48 pasienter ble 2 g tranebærkonsentrat i kapsel administrert daglig i 6 mnd. Det ble ikke funnet forskjell mellom tranebærproduktene og placebo i noen av studiene (1). Administrasjon av tranebærkonsentrat hos barn (2-18 år) med periodisk bruk av kateter grunnet neurogen blære, gav ingen endring i frekvens av bakteriuri sammenliknet med placebo (13). I en in vitro studie ble urinen til friske frivillige etter inntak av 2 x 500 ml tranebærjuice undersøkt for evne til å hemme dannelsen av kateter-blokkerende Proteus mirabilis biofilm. Blokkering av kateter kan forårsake infeksjoner i urinveiene. Ingen hemming av en slik biofilm ble observert (14). I de få studiene som foreligger, er det ikke dokumentert at bruk av tranebærpreparater har en gunstig effekt når det gjelder forebygging av tilbakevendende UVI for pasienter med innlagt eller periodisk bruk av kateter.

Selv om metenamin er indisert som forebyggende behandling mot UVI hos pasienter med innlagt kateter i Norge, er dokumentasjonen for effekt motstridende. En oversiktsartikkel fra 1999 refererer til en stor randomisert studie som konkluderte med at pasienter som fikk metenamin hadde behov for signifikant færre antibiotikakurer til behandling av UVI. Pasientene som fikk metenamin hadde også færre kateterkomplikasjoner. Andre studier fant derimot at metenamin ikke har effekt ved forebygging av UVI (15). En studie fra 1986 viste at pasienter som har gjennomgått en operasjon, og i etterkant får innlagt kateter i tre dager, vil ha effekt av behandling med metenamin. 109 pasienter deltok i studien og signifikant færre tilfeller av infeksjon ble oppdaget i gruppen som ble behandlet profylaktisk med metenamin (16).

Konklusjon
Det foreligger noe dokumentasjon for at tranebær kan forebygge UVI hos kvinner med risiko for residiverende UVI. Men det mangler fremdeles anbefalinger om optimal dosering (mengde per dag og konsentrasjon av juice/tranebær produkt), administrasjonsform (juice eller kapsler/tabletter) og behandlingslengde. Det er ikke klart om det er effektivt hos andre grupper som barn, eldre kvinner og menn. Det finnes ingen studier som sammenligner effekten av ulike tranebærprodukter. Det finnes heller ingen studier der tranebær er sammenlignet med annen profylaktisk behandling. Kasusrapporter har vist at pasienter på warfarin kan få økt INR ved samtidig bruk av tranebær. Sikkerhetsprofilen til tranebær er ikke systematisk studert, men det foreligger økt risiko for nyresten hos utsatte pasienter. Det finnes ingen dokumentasjon på at bruk av tranebær er gunstig når det gjelder forebygging av tilbakevendende UVI for pasienter med innlagt eller periodisk bruk av kateter.

Resultater fra flere studier indikerer at metenamin kan ha effekt som profylaktisk behandling av UVI, og det gir lite bivirkninger. Metenamin er også godkjent som forebyggende behandling av UVI hos pasienter med innlagt kateter (kort/langtids kateterdrenasje og ved transuretrale operasjoner), men dokumentasjonen for effekt er motstridende.

1. Anon. Cranberry and urinary tract infection. Drug Ther Bull 2005; 3: 17-18.
2. Jepson RG, Mihaljevic L, Craig J. Cranberries for preventing urinary tract infections. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Issue 2. Art. No.: CD001321. DOI: 10.1002/14651858.CD001321.pub3.
3. Kontiokari T et al. Randomised trial of cranberry-lingonberry juice and Lactobacillus GG drink for the prevention of urinary tract infections in women. BMJ 2000; 322(7302): 1571.
4. Stothers L et al. A randomized trial to evaluate effectiveness and cost effectiveness of naturopathic cranberry products as prophylaxis against urinary tract infection in women. Can J Urol 2002; 9(3): 1558-62.
5. Suvarna R et al. Possible interaction between warfarin and cranberry juice. BMJ 2003; 327(7429): 1454.
6. Klasco RK (Ed): Cranberry (Drug Evaluation). DRUGDEX® System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: http://www.thomsonhc.com (12.04.2005).
7. Terris MK et al. Dietary supplementation with cranberry concentrate tablets may increase the risk of nephrolithiasis. Urology 2001; 57(1): 26-9.
8. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Hiprex. http://www.legemiddelverket.no/preparatomtaler (Sist endret: 28. juni 2004).
9. Gundersen R et al. Hyppig forekommende cystitter hos eldre kvinner. Tidsskr Nor Lægeforen 1986; 106: 2048-9.
10. Cronberg S et al. Prevention of recurrent acute cystitis by methenamine hippurate: double blind controlled crossover long term study. BMJ 1987; 294: 1507-8.
11. Lee B et al. Methenamine hippurate for preventing urinary tract infections. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 1. Art. No.: CD003265. D01: 10.1002/14651858.CD003265.
12. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. http://www.legemiddelhandboka.no/ (01. april 2005).
13. Schlager TA et al. Effect of cranberry juice on bacteriuria in children with neurogenic bladder receiving intermittent catherization. J Pediatr 1999; 135(6): 698-702.
14. Morris NS og Stickler DJ. Does drinking cranberry juice produce urine inhibitory to the development of crystalline, catheter-blocking <I>Proteus mirabilis</I> biofilms? BJU Int 2001; 88: 192-7.
15. Saint et al. Preventing catheteter-related bacteriuria. Arch Intern Med 1999; 159: 800-8.
16. Tyreman et al. Urinary tract infection after vaginal surgery. Effect of prophylactic treatment with methenamine hippurate. Acta Obstet Gynecol Scand 1986; 65: 731-3.