Finns det risker för fortsatt hemolys vid användning av olika 5-ASA-preparat?

Fråga: Patient med Crohns sjukdom som har underhållsbehandling med sulfasalazin (Salazopyrin) och som nu utvecklat en DAT-negativ hemolys med klart stegrade retikulocyter och en lätt anemi. Patienten har ett yrke med mycket solexponering vilket gör att byte till azatioprin är tveksamt. Vad är risken för fortsatt hemolys vid användning av olika 5-ASA-preparat vid underhållsbehandling av Crohns sjukdom?

Svar: Sammanfattning Sulfapyridin, en metabolit till sulfasalazin, anses generellt stå för många av sulfasalazins biverkningar och det finns ett fåtal publikationer från 60- till 70-talet där författarna anger att risken för hemolytisk anemi korrelerar med just sulfapyridinnivåer i serum. För preparat som inte metaboliseras till sulfapyridin verkar risken vara betydligt lägre för hemolytisk anemi men kan inte helt uteslutas. Vi återfinner inga publikationer som beskriver hur byte från sulfapyridin till ett 5-ASA-preparat som inte metaboliseras till sulfapyridin skulle påverka den redan uppkomna hemolysen eller hemolytiska anemin.

Utredning
Sulfasalazin består av sulfapyridin kopplat till 5-aminosalicylsyra (5-ASA, mesalazin) via en azo-bindning (1). Mestadelen av intaget sulfasalazin når tjocktarmen intakt där det klyvs av bakteriella azo-reduktaser till sulfapyridin och 5-ASA (1). Sulfapyridin absorberas snabbt från tjocktarmen, metaboliseras av levern och utsöndras i urinen. I motsats till sulfapyridin, absorberas den lokalt bildade 5-ASA dåligt och anses vara primärt ansvarig för den lokala antiinflammatoriska effekten av sulfasalazin. En immunosuppresiv effekt via alla tre komponenterna (sulfasalazin, sulfapyridin, mesalazin) nämns också av tillverkaren. Produktresumén beskriver även att sulfapyridins bakteriostatiska aktivitet lokalt i kolon också möjligen kan bidra till den kliniska effekten av sulfasalazin. Sulfapyridindelen anses dock stå för många av sulfasalazins biverkningar och anses vara kopplade till den systemiska absorptionen av sulfapyridin (2). Sulfapyridinutlösta biverkningar förefaller förekomma oftare hos patienter som är genetiskt predisponerade för "långsam" acetylering av sulfapyridin till N-acetylsulfapyridin i levern (2,3).

Hemolytisk anemi är enligt produktresumén till sulfasalazin en känd biverkning dock utan känd frekvens (1). Även flera andra, för oss tillgängliga, medicinska informationskällor beskriver hemolytisk anemi som en möjlig biverkan av sulfasalazin (4,5). Produktresumén anger dessutom att man bör iaktta försiktighet hos patienter med glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist just eftersom sulfasalazin kan orsaka hemolytisk anemi. Mekanismen bakom direkt sulfapyridinutlöst hemolys och hemolytisk anemi är inte helt känd, men sulfonamider och sulfoner har associerats med en oxidativ stress-relaterad direkt hemolytisk effekt på erytrocyter (6,7).

Vi återfinner flertal artiklar och fallrapporter från 60- till 70-talet som uppmärksammar att patienter med inflammatorisk tarmsjukdom som behandlades med sulfasalazin uppvisade tecken på hemolys eller hemolytisk anemi (8–12). Flera av dessa artiklar visar på att risken för hemolys korrelerar med sulfapyridinkoncentrationer i serum (8,9,12). Ett antal mesalaminpreparat (5-ASA) som är sulfonamidfria och har en låg systemisk absorption har sedan utvecklats och har visats ha en mer tolererbar biverkningsprofil (2,3,13,14), till exempel mesalazin (15), olsalazin (16) och balsalazid (17).

Vi återfinner även en brittisk studie från 1995 som har undersökt blodrelaterade biverkningar vid behandling med sulfasalazin och mesalazin. Här rapporterades två fall av hemolytisk anemi bland 10 332 patienter som behandlades med sulfasalazin, en patient med indikation reumatoid artrit och en med inflammatorisk tarmsjukdom. Det fanns inga rapporterade fall av hemolytisk anemi bland 4 044 patienter som behandlades med mesalazin (18).

Vid litteratursökning återfinner vi, utöver de sulfasalazinrelaterade fallen nämnda ovan, inga publikationer som har beskrivit hemolys eller hemolytisk anemi utlöst eller associerat med andra 5-ASA-preparat hos vuxna. Hemolys eller hemolytisk anemi nämns inte heller som biverkning av mesalazin eller balsalazid i produktresuméer, Uptodate eller Micromedex (4,5,15,17). Även om olsalazin inte spjälkas till sulfapyridin så anges hemolytisk anemi som biverkning av olsalazin, utan känd frekvens i produktresumén (16), med <1% incidens på Uptodate (4) samt nämns även på Micromedex som en biverkning (5).

Autoimmun hemolytisk anemi verkar också finnas beskrivet som en ovanlig extraintestinal komplikation till Crohns sjukdom, inklusive Coombs-negativ hemolytisk anemi. Vi återfinner en fallrapport som beskriver en 41-årig kvinna med Crohns sjukdom som utvecklade Coombs-negativ (både direkt och indirekt) hemolytisk anemi vid underhållningsbehandling med mesalazin 1 g/dag. Trots att mesalazinbehandlingen avbröts under fem dagar kvarstod hemolysen och mesalazininducerad hemolys uteslöts samt det bedömdes att patienten utvecklat den hemolytiska anemin som en ovanlig extraintestinal komplikation av Crohns sjukdom (19).

Vi återfinner i vår sökning ingen fallrapport eller artikel som beskriver hur en uppkommen sulfasalazininducerad hemolytisk anemi utvecklas vid byte till ett annat 5-ASA-preparat som inte spjälkas till sulfapyridin.

1. Salazopyrin (sulfasalazin). SPC Läkemedelsverket Internet. 24 oktober 2019 citerad 20 juni 2022; Tillgänglig vid: http://www.fass.se
2. Cheifetz AS, Cullen GJ. Sulfasalazine and 5-aminosalicylates in the treatment of inflammatory bowel disease. I: Robson KM, redaktör. UpToDate Internet. UpToDate, Waltham, MA; 2021 citerad 20 juni 2022. Tillgänglig vid: http://www.uptodate.com
3. Stein RB, Hanauer SB. Comparative Tolerability of Treatments for Inflammatory Bowel Disease. Drug Saf. 01 november 2000;23(5):429–48.
4. Lexicomp® Drug information Internet. Hudson, Ohio: Lexi-Comp, Inc; citerad 13 juni 2022. Tillgänglig vid: https://www.uptodate.com
5. MICROMEDEX® Healthcare Series Internet. Greenwood Village, Colorado: Truven Health Analytics; Uppdateras periodiskt citerad 29 juni 2022. Tillgänglig vid: http://www.micromedexsolutions.com/
6. Jollow DJ, Bradshaw T p, Mcmillan DC. Dapsone-Induced Hemolytic Anemia. Drug Metab Rev Internet. 22 september 2008 citerad 27 juni 2022; Tillgänglig vid: https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.3109/03602539509029818
7. Aronson JK, redaktör. Sulfonamides. I: Meyler’s Side Effects of Drugs: The International Encyclopedia of Adverse Drug Reactions and Interactions (Fifteenth Edition) Internet. Amsterdam: Elsevier; 2006 citerad 27 juni 2022. s. 3216–30. Tillgänglig vid: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B0444510052005040
8. Goodacre RL, Ali MA, Vanderlinden B, Hamilton JD, Castelli M, Seaton T. Hemolytic anemia in patients receiving sulfasalazine. Digestion. 1978;17(6):503–8.
9. van Hees PA, van Elferen LW, van Rossum JM, van Tongeren JH. Hemolysis during salicylazosulfapyridine therapy. Am J Gastroenterol. november 1978;70(5):501–5.
10. Kaplinsky N, Frankl O. Salicylazosulphapyridine-induced Heinz body anemia. Acta Haematol. 1978;59(5):310–4.
11. Gardner MD, Bargen JA. Hemolytic Anemia Secondary to Sali cylazosulfapyri dine Therapy. JAMA. 05 oktober 1964;190(1):71–2.
12. Das KM, Eastwood MA, McManus JPA, Sircus W. Adverse Reactions during Salicylazosulfapyridine Therapy and the Relation with Drug Metabolism and Acetylator Phenotype. N Engl J Med. 06 september 1973;289(10):491–5.
13. Giaffer MH, O’brien CJ, Holdsworth CD. Clinical tolerance to three 5-aminosalicylic acid releasing preparations in patients with inflammatory bowel disease intolerant or allergic to sulphasalazine. Aliment Pharmacol Ther. 1992;6(1):51–9.
14. Murray A, Nguyen TM, Parker CE, Feagan BG, MacDonald JK. Oral 5‐aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev Internet. 2020 citerad 30 juni 2022;(8). Tillgänglig vid: https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD000543.pub5/full
15. Mesalazin Orion (mesalazin). SPC Läkemedelsverket Internet. 04 oktober 2021 citerad 20 juni 2022; Tillgänglig vid: http://www.fass.se
16. Dipentum (olsalazin). SPC Läkemedelsverket Internet. 15 april 2015 citerad 20 juni 2022; Tillgänglig vid: http://www.fass.se
17. Colazid (balsalazid). SPC Läkemedelsverket Internet. 19 november 2018 citerad 20 juni 2022; Tillgänglig vid: http://www.fass.se
18. Jick H, Myers MW, Dean AD. The Risk of Sulfasalazine- and Mesalazine-Associated Blood Disorders. Pharmacother J Hum Pharmacol Drug Ther. 1995;15(2):176–81.
19. Park BS, Park S, Jin K, Kim YM, Park KM, Lee J-N, m.fl. Coombs-Negative Autoimmune Hemolytic Anemia in Crohn’s Disease. Am J Case Rep. 09 december 2014;15:550–3.