Frågedatum: 2022-07-08
RELIS database 2022; id.nr. 1018, LUPP
E-post: [email protected]
Tlf: 031-342 85 65
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Behandling med semaglutid hos patienter med riskfaktorer för gallrelaterade sjukdomar



Fråga: Överviktig kvinna i 50-årsåldern med typ 2-diabetes. Patienten behandlades med metformin som avbröts på grund av gastrointestinala biverkningar. Behandling med tablett semaglutid (Rybelsus) påbörjades. Patienten utvecklade gallsten och kolecystit, en känd biverkan till GLP-1-analoger, och kolecystektomi övervägs. Det är dock svårt att bedöma om gallsten/kolecystit kan kopplas till användning av semaglutid då bland annat diabetes samt övervikt i kvinnor i medelålder i sig ökar risken för gallsten. Vad för risker finns vid behandling med semaglutid hos patienter med riskfaktorer för gallrelaterade sjukdomar? Ska man överväga dosreduktion?

Svar:
Sammanfattning
Gallrelaterade händelser är kända biverkningar av GLP-1-analoger. Mekanismen som ligger bakom dessa biverkningar är inte helt klarlagt, men omfattar förmodligen en kombination av olika faktorer. En nyligen publicerat omfattande systematisk översiktsartikel och metaanalys har bekräftat den ökade risken för gallrelaterade sjukdomar vid användning av läkemedelsklassen av GLP-1-analoger och anger en möjlig dos- och tidsberoendeassociation. Däremot beskriver författarna att oral semaglutidbehandling, baserat på en subgruppsanalys, inte förefaller öka risken för gallrelaterade händelser. Gallsjukdomar förefaller dock inte vara en kontraindikation för behandling med semaglutid och vissa författare anger en fördelaktig risk/nytta profil trots de kända riskerna och biverkningarna.

Utredning
I produktresumén för semaglutid (Rybelsus) anges kolelitiasis som en mindre vanlig (≥1/1 000, <1/100) biverkning (1). Kolelitiasis anges även som en känd biverkan i flera för oss tillgängliga kunskapskällor (2,3). Även kolecystit nämns i dessa kunskapskällor som en möjlig biverkan för semaglutid (2,3).

Mekanismen bakom gall-relaterade effekter av GLP-1 analoger är inte helt kartlagd men djurstudier och in vitro-data har visat att kolangiocyter uttrycker GLP-1-receptorer och GLP-1 kan förstärka cellernas proliferation, vilket möjligen kan resultera i ökad kolestas (4). Vissa författare har också diskuterat GLP-1-relaterade förändringar i gallsyraproduktion och -utsöndring, minskad utsöndring av kolecystokinin, minskad gallblåsa- och gallgångsmotilitet, viktminskning eller potentiellt en kombination av alla dessa faktorer som möjligen kan bidra till de gallrelaterade biverkningarna samt dess konsekvenser (5–7).

En litteratursöversiktsartikel från 2021 som diskuterar säkerhetsfrågor vid användning av semaglutid beskriver en möjlig ökad risk för kolelitiasis vid behandling med GLP-1-receptoragonister, inklusive semaglutid, men författarna konkluderar att dessa läkemedel har en övergripande fördelaktig risk/nytta-profil för behandling av patienter med typ 2-diabetes med gynnsamma effekter på glukosmetabolism, blodtryck, kroppsvikt och kardiovaskulära (och potentiellt även renala) effektmått (7).

En nyligen publicerat systematisk översiktsartikel och metaanalys har undersökt associationen mellan GLP-1-analoger och gallrelaterade sjukdomar (8). Metaanalysen inkluderade sammanlagt 76 randomiserade kontrollerade studier med total 103 371 patienter varav ca 40 % var kvinnor. Medelåldern för patienterna var 57,8 år med ett BMI på i snitt 32,6 kg/m2. Vid samlad analys av alla inkluderade GLP-1-analoger, var användningen associerad med en 37-procentig ökning av den relativa risken (RR, 1,37; 95 % KI, 1,23-1,55) för sjukdomar i gallblåsa eller gallvägssjukdomar. Den absoluta riskskillnaden var dock modest, motsvarande 27 fler händelser per 10 000 personer och år. Vid analys av enbart kolelitiasis (61 inkluderade studier) eller enbart kolecystit (53 inkluderade studier) som utfall var den relativa riskökningen 27 procent (RR, 1,27; 95 % KI, 1,10-1,47) respektive 36 procent (RR, 1,36; 95% KI, 1,14-1,62). I en subgruppsanalys av olika GLP-1-analoger sågs dock, i motsats till den beskrivna klasseffekten, att oral semaglutidbehandling (och även lixisenatid och albiglutid) inte ökade risken för gallrelaterade sjukdomar. Utav de 5355 patienter som behandlades med oral semaglutid, registrerades 28 (0,52 procent) med gallrelaterade händelser, jämfört med 21 patienter utav 3291 (0,63 procent) från kontrollgruppen (8). Författarna nämner dock att antalet händelser generellt i subgruppsanalyserna var få, och ej tillräckligt dimensionerade. Detta resultat bör därför tolkas med viss försiktighet.

Metaanalysen konkluderar också att de gallrelaterade biverkningarna av GLP-1-analoger förefaller vara dos- och tidsberoende: en ökad risk sågs vid högre doser och efter >26 veckors behandling (8). Författarna till artikeln påpekar dock att denna association inte var statistisk signifikant.

Författarna till en kommentarartikel som diskuterar den ovan nämnda metaanalysen resonerar att beslutet att starta, fortsätta eller ändra dosen av GLP-1-analoger bör fattas genom en gemensam och individualiserad diskussion mellan läkare och patient (9).

Gallsjukdomar anges inte som kontraindikation för behandling med semaglutid varken i produktresumén eller i oss tillgängliga kunskapskällor och ingen dosjustering nämns i samband med gallrelaterade samsjukligheter (1–3).

Referenser:
  1. Rybelsus (semaglutid). SPC Läkemedelsverket [Internet]. december 2021 [citerad 23 juni 2022]; Tillgänglig vid: http://www.fass.se
  2. Lexicomp® Drug information [Internet]. Hudson, Ohio: Lexi-Comp, Inc; 2017 [citerad 29 juni 2022]. Tillgänglig vid: https://www.uptodate.com
  3. MICROMEDEX® Healthcare Series [Internet]. Greenwood Village, Colorado: Truven Health Analytics; Uppdateras periodiskt [citerad 29 juni 2022]. Tillgänglig vid: http://www.micromedexsolutions.com/
  4. Marzioni M, Alpini G, Saccomanno S, Candelaresi C, Venter J, Rychlicki C, m.fl. Glucagon-like peptide-1 and its receptor agonist exendin-4 modulate cholangiocyte adaptive response to cholestasis. Gastroenterology. juli 2007;133(1):244–55.
  5. Gether IM, Nexøe-Larsen C, Knop FK. New Avenues in the Regulation of Gallbladder Motility-Implications for the Use of Glucagon-Like Peptide-Derived Drugs. J Clin Endocrinol Metab. 01 juli 2019;104(7):2463–72.
  6. Nauck MA, Muus Ghorbani ML, Kreiner E, Saevereid HA, Buse JB, LEADER Publication Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators. Effects of Liraglutide Compared With Placebo on Events of Acute Gallbladder or Biliary Disease in Patients With Type 2 Diabetes at High Risk for Cardiovascular Events in the LEADER Randomized Trial. Diabetes Care. oktober 2019;42(10):1912–20.
  7. Smits MM, Van Raalte DH. Safety of Semaglutide. Front Endocrinol [Internet]. 2021 [citerad 28 juni 2022];12. Tillgänglig vid: https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fendo.2021.645563
  8. He L, Wang J, Ping F, Yang N, Huang J, Li Y, m.fl. Association of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Use With Risk of Gallbladder and Biliary Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trials. JAMA Intern Med. 01 maj 2022;182(5):513–9.
  9. Haider S, Lipska KJ. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists—How Safe Are They? JAMA Intern Med. 01 maj 2022;182(5):520–1.