Risker med att kombinera vankomycin och piperacillin/tazobactam?

Fråga: I beslutsstödet Uptodate framkommer att kombinationen av vankomycin och piperacillin/tazobaktam bör undvikas pga. risken för akut njurskada. Ska man kombinera vankomycin med cefalosporin eller karbapenem i de fall kombinationsbehandling behövs för god täckning? Hur stor är risken för akut njurskada i ett kliniskt perspektiv? Är det reversibel njurskada om det uppkommer? Är det någon särskild patientgrupp där denna kombination bör undvikas?

Svar: Sammanfattning Befintlig evidens som baseras mest på retrospektiva studier talar för högre incidens av akut njursvikt vid kombinationsbehandling med vankomycin och piperacillin/tazobaktam jämfört med vankomycin och andra betalaktamantibiotika (cefalosporin eller karbapenem). Det behövs randomiserade kontrollerade studier för att bekräfta det. Regelbunden kontroll av blodkoncentration av vankomycin (TDM) och uppföljning av njurfunktion är indicerade vid kombinationsbehandling med vankomycin och piperacillin/tazobaktam.

Utredning I produktresumé för parenteralt vankomycin (V) är njurinsufficiens och interstitiell nefrit/akut njursvikt nämnda som vanlig (1/100 till <1/10) respektive sällsynt (1/10 000 till <1/1 000) biverkning. Akut tubulär nekros är omnämnd som biverkning utan känd frekvens (1). I produktresumén för piperacillin/tazobaktam (PT) är njursvikt och tubulointerstitiell nefrit omnämnda som möjliga biverkningar utan känd frekvens (2). Frekvensen av akut njurskada associerad med enbart vankomycin eller enbart piperacillin/tazobaktam är cirka 10 procent respektive lägre än 1 procent (3).

Vankomycin-inducerad njurskada och predisponerande faktorer

De patologiska manifestationerna av vankomycin-inducerad akut njurskada inkluderar akut tubulär nekros, akut tubulointerstitiell nefrit och intratubulär kristallobstruktion. Oxidativ stress och allergiska reaktioner inducerade av vankomycin och vankomycinassocierade tubulära cylindrar (”casts”) tros ligga bakom akut njurskada (4). Samtidigt administrering av vankomycin med andra nefrotoxiska läkemedel, såsom piperacillin/tazobaktam, höga vankomycindoser, intermittent administreringssätt jämfört med kontinuerlig infusion samt längre än sju dagars behandlingstid är associerad med en högre risk för akut njurskada (4, 5). Andra sjukdomar, såsom fetma, diabetes, kronisk njursjukdom, nefrotiskt syndrom, avancerad levercirrhos, kardiovaskulära sjukdomar, den aktuella sjukdomens svårighetsgrad, högre ålder, kvinnligt kön, ras och vissa farmakogenetiska variationer är andra potentiella riskfaktorer för utveckling av akut njurskada hos patienter med parenteral vankomycinterapi (5). Akut njurskada utvecklas ofta efter 4–17 dagars vankomycinbehandling och förbättras i regel efter omedelbart utsättande av vankomycin (4).

Kombinationsbehandling med vankomycin och piperacillin/tazobaktam (V+PT)

Frekvensen av akut njurskada associerad med kombinationsbehandling med V+PT beräknas vara så hög som 22 procent (3). Mekanism för ökad risk för akut njurskada vid kombinationsbehandling med V+PT är fortfarande oklar men potentiell nefrotoxicitet av PT och dess association med interstitiell nefrit samt minskad vankomycinclearance och höjd plasmakoncentration av vankomycin är nämnda bland potentiella orsaker (4).

Kombinationsbehandling med vankomycin och pipperacillin/tazobaktam jämfört med vankomycin och cefalosporin (cefepim, V+C) eller karbapenem (meropenem, V+M)

Vi har inte hittat randomiserade kontrollerade studier som utvärderat incidensen av akut njursvikt hos patienter som behandlats med piperacillin/tazobaktam eller något annat betalaktamantibiotikum i kombination med vankomycin. Nyligen genomförda retrospektiva studier har visat att förekomsten av nefrotoxicitet ökar när parenteralt vankomycin kombineras med ett betalaktamantibiotikum.

I en retrospektiv singlecenterstudie jämfördes incidens av akut njursvikt till följd av kombinationsbehandling med vankomycin och piperacillin/tazobaktam, vankomycin och cefepim samt vankomycin och meropenem hos 200 patienter varav 27 (13 procent) patienter drabbades av akut njursvikt. Incidensen av akut njursvikt var 21,6 procent i V+PT-gruppen, 9 procent i V+C-gruppen och 7,4 procent i V+M-gruppen. En patient som fick V+PT hade 5 gånger större risk att utveckla akut njursvikt jämfört med en patient som fick V+C (justerad oddskvot 5,09 95 % CI (1,51-17,08), p = 0,008) och 7 gånger större risk jämfört med V+M (justerad oddskvot 7,03 95 % CI (1,97-28,08), p = 0,002) i denna aktuella studie (6).

I en ny översiktsartikel jämfördes risken för nefrotoxicitet av kombinationsbehandling med vankomycin och piperacillin/tazobaktam (V+PT) eller vankomycin och meropenem (V+M) hos vuxna patienter som var inlagda på sjukhus (7). I metaanalysen inkluderades tolv av 112 identifierade observationsstudier med totalt 14 511 patienter. Risken att få akut njurskada var mer än två gånger högre hos patienter som behandlats med V+PT jämfört med V+M (OR= 2,31; 95 % CI 1,69–3,15). Ingen skillnad i vårdtid, behov av aktiv uremivård eller dödlighetsutfall observerades mellan dessa två grupper i denna studie (7).

En översiktsartikel från 2021 redovisade risken för akut njursvikt med kombinationsbehandling vankomycin och piperacillin/tazobaktam jämfört med vankomycin och cefepim samt vankomycin och meropenem utifrån rapporteringar i WHO:s biverkningsdatabas Vigibase. Från 1997 till 2019 har 53 701 rapporter avseende vankomycin registrerats i databasen, inklusive 6016 (11,2 procent) rapporter om akut njursvikt, bland vilka 925 (15,4 procent) fall rapporterades med V+PT, 339 (5,6 procent) fall med V+C och 197 (3,7 procent) fall med V+M. Rapporteringsoddskvot (ROR, 95 % CI) för akut njursvikt var 2,6 (2,4–2,8) för V+PT, 2,5 (2,2–2,9) för V+C och 0,5 (0,4–0,6) för V+M jämfört med andra vankomycin-innehållande regimer. Efter begränsning av studieperioden till år 1997-2013, för att eventuellt kunna undvika bias i överrapporteringen efter att den första artikeln om akut njursvikt kopplad till behandlingen med vankomycin och piperacillin/tazobaktam som publicerades år 2014, förblev ROR för akut njursvikt signifikant endast för vankomycin/piperacillin (ROR (95 % CI) = 2,1 (1,8-2,4)) (8). Författarna spekulerade att överskott av rapporter om akut njursvikt vid behandling med vankomycin och piperacillin/tazobaktam jämfört med andra vankomycinregimer, inklusive vankomycin i monoterapi, tyder på interaktion mellan dessa två antibiotika som resulterar i en ökad risk för akut njursvikt (8). Databasen Vigibase, som använts i studien, bygger på spontanrapportering från olika rapportörkategorier, både den medicinska professionen och patienter. Resultaten från studien bör därför tolkas med försiktighet.

I en nyligen publicerat multicenter retrospektiv kohortstudie jämfördes incidensen av akut njursvikt hos patienter med samtidig behandling med vankomycin och piperacillin/tazobaktam jämfört med antingen cefepim eller meropenem som tilläggsbehandling till vankomycin hos patienter på intensivvårdsavdelningen. Patienter som utvecklade akut njursvikt inom 48 timmar efter påbörjad kombinationsterapi exkluderades från studien med avsikt att kunna exkludera patienter som fick tidig debut av akut njursvikt på grund av septisk chock/hypotension. I studien inkluderades 1044 matchade patienter och incidensen av akut njursvikt i grupperna V+PT och V+C/M var 21,9 procent respektive 16,8 procent (p =0,068). Multivariabla prediktionsmodeller visade att samtidig administrering av vankomycin och piperacillin/tazobaktam hos vuxna intensivvårdspatienter var en oberoende riskfaktor för utvecklingen av akut njursvikt. Majoriteten av patienterna som fick behandlingen med vankomycin och piperacillin/tazobaktam utvecklade mild akut njursvikt som försvann inom 3 dagar efter debut (9).

En tidigare (2019) publicerad retrospektiv singelcenterstudie, som inkluderade 2492 intensivvårdspatienter, rapporterade akut njursvikt hos 39,3 procent av patienter som behandlats med vankomycin och piperacillin/tazobaktam jämfört med 24,2 procent (p <0,0001) och 25,3 procent (p <0,0001) av patienter som behandlats med vankomycin och cefepim respektive vankomycin och meropenem (10).

1. Vancomycin Orion - FASS Vårdpersonal Internet. citerad 23 juni 2022. Tillgänglig vid: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&;nplId=20131212000077&docType=6&scrollPosition=471.51513671875
2. Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi - FASS Vårdpersonal Internet. citerad 23 juni 2022. Tillgänglig vid: https://www.fass.se/LIF/product?userType=0&;nplId=20070720000028&docType=6&scrollPosition=471.51513671875#caution
3. Karas C, Manning K, Childress DT, Covington EW, Manis MM. Evaluating the Safety of Trough Versus Area Under the Curve (AUC)-Based Dosing Method of Vancomycin With Concomitant Piperacillin-Tazobactam. Journal of Pharmacy Technology. 13 juni 2022;87551225221101730.
4. Kan WC, Chen YC, Wu VC, Shiao CC. Vancomycin-Associated Acute Kidney Injury: A Narrative Review from Pathophysiology to Clinical Application. International Journal of Molecular Sciences. januari 2022;23(4):2052.
5. Filippone E, Kraft W, Farber J. The Nephrotoxicity of Vancomycin. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2017;102(3):459–69.
6. Rungkitwattanakul D, Ives AL, Harriott NG, Pan-Chen S, Duong L. Comparative incidence of acute kidney injury in patients on vancomycin therapy in combination with cefepime, piperacillin-tazobactam or meropenem. Journal of Chemotherapy. 17 februari 2022;34(2):103–9.
7. Alshehri AM, Alzahrani MY, Abujamal MA, Abdalla MH, Alowais SA, Alfayez OM, m.fl. Comparative Risk of Acute Kidney Injury Following Concurrent Administration of Vancomycin with Piperacillin/Tazobactam or Meropenem: A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies. Antibiotics. april 2022;11(4):526.
8. Contejean A, Tisseyre M, Canouï E, Treluyer JM, Kerneis S, Chouchana L. Combination of vancomycin plus piperacillin and risk of acute kidney injury: a worldwide pharmacovigilance database analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 13 april 2021;76(5):1311–4.
9. Buckley MS, Komerdelj IA, D’Alessio PA, Rangan P, Agarwal SK, Tinta NC, m.fl. Vancomycin with concomitant piperacillin/tazobactam vs. cefepime or meropenem associated acute kidney injury in the critically ill: A multicenter propensity score-matched study. Journal of Critical Care. 01 februari 2022; 67:134–40.
10. Blevins AM, Lashinsky JN, McCammon C, Kollef M, Micek S, Juang P. Incidence of Acute Kidney Injury in Critically Ill Patients Receiving Vancomycin with Concomitant Piperacillin-Tazobactam, Cefepime, or Meropenem. Antimicrob Agents Chemother. 25 april 2019;63(5): e02658-18.