Vad vet vi om pankreatit som biverkning av metotrexat och/eller adalimumab?

Fråga: Gäller patient med reumatologisk sjukdom. Behandlades med metotrexat och adalimumab. Patienten utvecklade pankreatit över tio månader efter behandlingsstart. Båda läkemedel sattes ut och pankreatiten läkte ut efter behandling. Andra tänkbara orsaker har uteslutits (gallsten beskrevs dock med normala leverprover). Både metotrexat och adalimumab har sedermera återinsatts utan pankreatit som följd.

Svar:
Sammanfattning
Pankreatit beskrivs som sällsynt och mindre vanlig biverkning av metotrexat respektive adalimumab i produktresuméer. Huvudsakligen baseras data på enstaka fallrapporter som sammantaget inte ger något starkt stöd för ett orsakssamband. I flera fall rör det sig om patienter med inflammatorisk tarmsjukdom som överlag förefaller uppvisa högre risk för pankreatit än övriga befolkningen. Vi identifierar inga fallrapporter vid kombinationsbehandling. Mekanismen bakom eventuell läkemedelsutlöst pankreatit är för aktuella läkemedel inte känd och även för andra läkemedel som associerats med pankreatit är den ofta dåligt studerad. Då patienten i det aktuella fallet utvecklade pankreatit över tio månader efter behandlingsstart, får en så kallad idiosynkratisk immunologisk biverkning anses tänkbar. Eftersom patienten återinsatts på kombinationsbehandling med metotrexat och adalimumab utan recidiv av pankreatit, talar detta emot ett orsakssamband med läkemedelsbehandlingen.

Utredning
För läkemedel som associerats med läkemedelsutlöst pankreatit saknas i de flesta fall kunskap om den bakomliggande patofysiologin. Flera potentiella mekanismer har föreslagits, som exempelvis överkänslighet, immunrelaterade mekanismer, läkemedelsinducerad förträngning av Oddi-sfinktern, eller direkta toxiska effekter på pankreasceller (1,2). För majoriteten av läkemedlen tror man dock att idiosynkratiska mekanismer är involverade. Idiosynkratiska biverkningar är vanligtvis inte relaterade till läkemedlets kända verkningsmekanism, sker oftast oberoende av given dos, drabbar enbart vissa individer och går i normalfallet inte att förutse. Ofta antas en T-cells-medierad immunaktivering ligga bakom reaktionen. Latenstiden mellan exposition och idiosynkratisk reaktion är vanligen mellan någon vecka till ett par månader, men reaktionen kan komma både tidigare och betydligt senare.

Metotrexat och pankreatit
Pankreatit anges som en sällsynt biverkning av metotrexat (≥ 1/10 000, <1/1 000) i produktresumén (3). Andra källor som Micromedex, UpToDate och referensverket Meyler’s side effects of drugs nämner också pankreatit som biverkning av metotrexat, men samtliga källor hänvisar till produktresumén (4–6).

En systematisk översiktsartikel baserat på fallrapporter liksom fem litteratursöversiktsartiklar som sammanfattar evidensläget kring läkemedelsutlöst pankreatit nämner inte metotrexat i detta sammanhang (7–10,1,2). Immunmodulatorer generellt klassas i en av översiktsartiklarna som klass III, enligt ett klassificeringssystem specifikt framtaget för att klassificera läkemedel som orsakar pankreatit (10). Klass III innebär att det inte föreligger ett fastställt kausalsamband men att det föreligger två eller flera publicerade fallrapporter (10). Vid litteratursökning för metotrexatutlöst pankreatit identifierar vi ett fåtal publicerade fallrapporter som nämner metotrexat som en möjlig orsak till pankreatit (11–14). Tillsammans ger dessa rapporter emellertid inte något starkt stöd för ett orsakssamband.

I världshälsoorganisationens, WHO:s, biverkningsdatabas VigiBase, som bygger på spontanrapportering från olika rapportörkategorier, både profession och patienter, hittar vi 540 inrapporterade fall av pankreatit av totalt 189 684 inrapporterade biverkningar, hos patienter som behandlades med metotrexat (15). Databasens statistiska analysverktyg genererar en signal som tyder på att pankreatit i samband med metotrexatbehandling förekommer oftare än förväntat. Siffran ligger emellertid under tröskelvärdet som används av vissa experter i fältet (16). För VigiBase så föreligger det i många fall polyfarmaci och fallbeskrivningar liksom tidsförlopp finns inte att tillgå varför data bör tolkas med försiktighet.

I sammanhanget identifierar vi även ett publicerat abstrakt som beskriver åtta patienter som utvecklade läkemedelsinducerad pankreatit kopplat till behandling med azatioprin eller 6-merkaptopurin på indikation inflammatorisk tarmsjukdom. Efter att pankreatiten gått i regress, behandlades fem av patienterna vidare med metotrexat utan att pankreatiten recidiverade (17).

Mekanismen bakom metotrexatutlöst pankreatit förefaller inte vara klarlagd. Djurstudier har visat att metotrexat vid höga doser kan ha direkta toxiska effekter på pankreasceller (18,19). Huruvida dessa resultat kan extrapoleras till människor och behandling med lågdos metotrexat är dock oklart.

Adalimumab och pankreatit
Pankreatit anges som en mindre vanlig biverkning av adalimumab (≥ 1/1 000 till < 1/100) i produktresumén (20). I andra kunskapskällor nämns pankreatit som en biverkning som har tillkommit efter marknadsgodkännandet 2002 (4,5). I referensverket Meyler’s side effects of drugs nämns inte pankreatit som biverkning av adalimumab (6).

Av de sex tidigare nämnda översiktsartiklarna som sammanfattar litteraturen kring pankreatit och läkemedel, nämner fyra artiklar varken adalimumab eller TNF-alfa-hämmare som läkemedel som kopplats till pankreatit. En av översiktsartiklarna nämner en fallrapport av adalimumabutlöst pankreatit (1) och en annan översiktsartikel klassificerar generellt TNF-alfa-hämmare som klass III läkemedel enligt klassificeringssystemet ovan (det vill säga fåtal publicerade fallrapporter och utan fastställt orsakssamband) (10).

Vid sökning i europeiska offentliga utredningsprotokoll (EPAR) från EMA för adalimumab identifierar vi att pankreatit adderades som biverkan till produktresumén 2007. Förändringen baserades på en genomgång av fall som uppträtt före och efter godkännandet och som nådde slutsatsen att ett orsakssamband inte gick att utesluta (21). Omnämnd i en EPAR, noterar vi även en registeruppföljningsstudie på fyra år där 5061 patienter med Crohns sjukdom och som erhållit minst en dos av adalimumab identifierades varav 11 patienter (0,2 %) rapporterades utveckla pankreatit. I tre av fallen bedömdes biverkan som möjligen relaterad till adalimumab (22).

Vid litteratursökning identifierar vi ett fåtal publicerade fallrapporter där pankreatit har rapporterats som möjlig biverkning av TNF-hämmare, däribland infliximab (23), etanercept (24) och adalimumab (23,25). En av rapporterna beskriver patient med ulcerös kolit som utvecklade pankreatit efter andra dosen av infliximab. Patientens symptom avtog efter att behandlingen avbröts (23). Fem månader därefter initierades patienten på adalimumab och utvecklade efter andra dosen ånyo pankreatit. Fallet antyder att pankreatit i åtminstone somliga fall kan vara en klassbiverkan av TNF-hämmare (23). Den andra fallrapporten med adalimumab gäller patient med känt alkoholmissbruk varför orsakssambandet med adalimumab får bedömas som tveksamt (25). Vi noterar även att pankreatit beskrivs som mindre vanlig biverkning av infliximab i produktresumén (26), men nämns inte som biverkning av etanercept (27), golimumab (28) eller certolizumabpegol (29).

I WHO:s, biverkningsdatabas VigiBase, hittar vi 1071 inrapporterade fall av pankreatit av totalt 645 984 inrapporterade biverkningar hos patienter som behandlats med adalimumab (15). Databasens statistiska analysverktyg genererar inte någon signal som antyder att denna siffra är större än förväntat jämfört med hur ofta pankreatit rapporterats för alla övriga läkemedel i databasen.

Mekanismen bakom akut pankreatit vid behandling med TNF-alfahämmare är inte fastställd. En fallrapport diskuterar som möjlig bidragande orsak ökade triglyceridnivåer som i sin tur kan medverka till utveckling av pankreatit (25). I sammanhanget kan också påpekas att adalimumab möjligen mer frekvent än andra TNF-hämmare använts vid inflammatorisk tarmsjukdom där risken för pankreatit har rapporterats vara mer frekvent jämfört med befolkningen i övrigt (30). Detta kan potentiellt bidra till att pankreatit rapporterats oftare för adalimumab än andra TNF-hämmare.

I sammanhanget kan nämnas att TNF-alfa hämmare också har diskuterats potentiellt kunna minska risken för utveckling av läkemedelsutlöst pankreatit vid samtidig användning av läkemedel som har misstänkts kunna orsaka pankreatit, såsom exempelvis mesalamin och tiopuriner (31).

Kombinationsbehandling och pankreatit
I genomförda kontrollerade randomiserade studier som undersökt effekt och säkerhet av adalimumab tillsammans med annan antireumatisk behandling, vilket inkluderar 387 patienter med adalimumab och metotrexat, nämns inte pankreatit som biverkning (32,33). Vid litteratursökning identifierar vi inga fallrapporter av pankreatit vid kombinationsbehandling med metotrexat och adalimumab. Då data saknas kan vi således inte uttala oss om hur risken för pankreatit påverkas vid kombinationsbehandling med metotrexat och adalimumab.

1. Barakat MT, Abu-El-Haija M, Husain SZ. Clinical insights into drug-associated pancreatic injury. Curr Opin Gastroenterol. september 2022;38(5):482–6.
2. Sosnowski K, Nehring P, Przybyłkowski A. Pancreas and Adverse Drug Reactions: A Literature Review. Drug Saf. 2022;45(9):929–39.
3. Orion Pharma. Methotrexate Orion Pharma (metotrexat), Produktresumé (SPC) [Internet]. Uppsala: Läkemedelsverket; 2022 [citerad 17 oktober 2022]. Tillgänglig vid: https://www.fass.se
4. MICROMEDEX® Healthcare Series [Internet]. Omeprazol. Greenwood Village, Colorado, USA: IBM Watson Health; Uppdateras periodiskt [citerad 21 oktober 2022]. Tillgänglig vid: http://www.micromedexsolutions.com/
5. Lexicomp® Drug information [Internet]. Hudson, Ohio: Lexi-Comp, Inc; 2017 [citerad 18 oktober 2022]. Tillgänglig vid: https://www.uptodate.com
6. Aronson JK, redaktör. Meyler’s Side Effects of Drugs: An Encyclopedia of Adverse Reactions and Interactions [Internet]. 16:e uppl. Amsterdam: Elsevier Science; 2016. Tillgänglig vid: https://www.clinicalkey.com/
7. Simons-Linares CR, Elkhouly MA, Salazar MJ. Drug-Induced Acute Pancreatitis in Adults: An Update. Pancreas. december 2019;48(10):1263–73.
8. Wolfe D, Kanji S, Yazdi F, Barbeau P, Rice D, Beck A, m.fl. Drug induced pancreatitis: A systematic review of case reports to determine potential drug associations. PLoS ONE. 17 april 2020;15(4):e0231883.
9. Chadalavada P, Simons-Linares CR, Chahal P. Drug-induced acute pancreatitis: Prevalence, Causative agents, and Outcomes. Pancreatol Off J Int Assoc Pancreatol IAP Al. oktober 2020;20(7):1281–6.
10. Weissman S, Aziz M, Perumpail RB, Mehta TI, Patel R, Tabibian JH. Ever-increasing diversity of drug-induced pancreatitis. World J Gastroenterol. 14 juni 2020;26(22):2902–15.
11. Kolk A, Horneff G, Wilgenbus KK, Wahn V, Gerharz CD. Acute lethal necrotising pancreatitis in childhood systemic lupus erythematosus--possible toxicity of immunosuppressive therapy. Clin Exp Rheumatol. juni 1995;13(3):399–403.
12. Shrikiran A. A Rare Case Of Methotrextate Induced Pancreatitis In Acute Leaukemia Patient. 30 december 2011 [citerad 29 september 2022]; Tillgänglig vid: http://www.webmedcentral.com/
13. Weiss B, Lerner A, Shapiro R, Broide E, Levine A, Fradkin A, m.fl. Methotrexate Treatment in Pediatric Crohn Disease Patients Intolerant or Resistant to Purine Analogues. J Pediatr Gastroenterol Nutr. maj 2009;48(5):526–30.
14. Xin M-J, Chen H, Luo B, Sun J-B. Severe acute pancreatitis in the elderly: Etiology and clinical characteristics. World J Gastroenterol WJG. 28 april 2008;14(16):2517–21.
15. WHO:s internationella biverkningsdatabas Vigibase [Internet]. Uppsala: Uppsala Monitoring Centre; [citerad 18 oktober 2022]. Tillgänglig vid: https://www.who-umc.org/vigibase/vigilyze/
16. Chrétien B, Jourdan J-P, Davis A, Fedrizzi S, Bureau R, Sassier M, m.fl. Disproportionality analysis in VigiBase as a drug repositioning method for the discovery of potentially useful drugs in Alzheimer’s disease. Br J Clin Pharmacol. 2021;87(7):2830–7.
17. Patel N, Weatherly J, Abraham B. The Role of Methotrexate in Azathioprine and 6-Mercaptopurine-induced Pancreatitis in Inflammatory Bowel Disease Patients: 1839. Off J Am Coll Gastroenterol ACG. oktober 2013;108:S555.
18. Mercantepe T, Kalkan Y, Tumkaya L, Sehitoglu İ, Mercantepe F, Yıldırmıs S. Protective effects of tumor necrosis factor alpha inhibitors on methotrexate-induced pancreatic toxicity. Adv Clin Exp Med Off Organ Wroclaw Med Univ. juni 2018;27(6):715–20.
19. Youssef S. IMMUNOHISTOCHEMICAL AND HISTOPATHOLOGICAL STUDIES OF EFFECTS OF METHOTREXATE ON THE PANCREAS OF ALBINO RATS AND THE ROLE OF FOLIC ACID SUPPLEMENTATION. 29 september 2010;34:195–208.
20. AbbVie. Humira (adalimumab), Produktresumé (SPC) [Internet]. Uppsala: Läkemedelsverket; 2021 [citerad 17 oktober 2022]. Tillgänglig vid: https://www.fass.se
21. humira-epar-procedural-steps-taken-scientific-information-after-authorisation_en.pdf [Internet]. [citerad 24 oktober 2022]. Tillgänglig vid: https://www.ema.europa.eu/en/documents/procedural-steps-after/humira-epar-procedural-steps-taken-scientific-information-after-authorisation_en.pdf
22. Humira, adalimumab, [citerad 24 oktober 2022]. Tillgänglig vid: https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/humira-h-c-481-ii-0094-epar-assessment-report-variation_en.pdf:34.
23. Werlang ME, Lewis MD, Bartel MJ. Tumor Necrosis Factor Alpha Inhibitor-Induced Acute Pancreatitis. ACG Case Rep J. 30 augusti 2017;4:e103.
24. Gunawan F, Fayyaz B, Mihardja TO. Etanercept – A culprit agent in acute pancreatitis? J Community Hosp Intern Med Perspect. 12 april 2019;9(2):147–9.
25. Sahu KK, Lal A, Mishra AK, Zhang P. Adalimumab-related hypertriglyceridemia and acute pancreatitis. QJM Int J Med. 01 april 2020;113(4):298–9.
26. Biogen Sweden. Flixabi (infliximab), Produktresumé (SPC) [Internet]. Uppsala: Läkemedelsverket; 2022 [citerad 18 oktober 2022]. Tillgänglig vid: https://www.fass.se
27. Biogen Sweden. Benepali (etanercept), Produktresumé (SPC) [Internet]. Uppsala: Läkemedelsverket; 2021 [citerad 18 oktober 2022]. Tillgänglig vid: https://www.fass.se
28. MSD. Simponi (golimumab), Produktresumé (SPC) [Internet]. Uppsala: Läkemedelsverket; 2021 [citerad 24 oktober 2022]. Tillgänglig vid: https://www.fass.se
29. UCB Nordic. Cimzia (certolizumabpegol), Produktresumé (SPC) [Internet]. Uppsala: Läkemedelsverket; 2022 [citerad 24 oktober 2022]. Tillgänglig vid: https://www.fass.se
30. Fousekis FS, Theopistos VI, Katsanos KH, Christodoulou DK. Pancreatic Involvement in Inflammatory Bowel Disease: A Review. J Clin Med Res. oktober 2018;10(10):743–51.
31. Stobaugh DJ, Deepak P. Effect of Tumor Necrosis Factor–α Inhibitors on Drug-Induced Pancreatitis in Inflammatory Bowel Disease. Ann Pharmacother. 01 oktober 2014;48(10):1282–7.
32. Furst DE, Schiff MH, Fleischmann RM, Strand V, Birbara CA, Compagnone D, m.fl. Adalimumab, a fully human anti tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody, and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results of STAR (Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis). J Rheumatol. 01 december 2003;30(12):2563–71.
33. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, Moreland LW, Weisman MH, Birbara CA, m.fl. Adalimumab, a fully human anti–tumor necrosis factor α monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: The ARMADA trial. Arthritis Rheum. 2003;48(1):35–45.