Frågedatum: 2023-05-25
RELIS database 2023; id.nr. 1147, LUPP
E-post: [email protected]
Tlf: 031-342 85 65
www.svelic.se

Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Interaktion mellan antidepressiv behandling och propranolol och kinidin?



Fråga: Patient som behandlas med kinidin och propranolol för återkommande idiopatiska ventrikulära arytmier. Har nu hamnat i depressivt tillstånd och frågeställaren funderar på val av antidepressiva med tanke på att patienten står på Dociton och Kinidinsulfat. Kan patienten bli insatt på SSRI, mirtazapin eller lamotrigin?

Svar:
Sammanfattning

För gruppen SSRI har vi begränsat vårt svar till preparaten escitalopram, citalopram, sertralin och fluoxetin. Vid sökning i interaktionsdatabaser uppkommer varningar av varierande allvarlighetsgrad gällande samtliga föreslagna preparat förutom lamotrigin vid kombination med propranolol och kinidin. Kombinationerna ger upphov till såväl farmakokinetiska interaktioner (påverkan på läkemedelskoncentrationer i blodet) och farmakodynamiska interaktioner (förstärkt eller försvagad effekt).

Kombinationen kinidin med escitalopram eller citalopram bedöms i de flesta källor som kontraindicerat på grund av påtaglig risk för QT-förlängning. Behandling med mirtazapin, fluoxetin eller sertralin i kombination med kinidin bedöms teoretiskt kunna ge upphov till QT-förlängning där interaktionen kräver aktivt åtgärd så som att behandla med lägsta möjliga dos eller kontroll och monitorering av EKG och elektrolyter. Behandlingskombinationen fluoxetin och kinidin bedöms teoretiskt kunna ge ökade koncentrationer av fluoxetin då kinidin inhiberar CYP2D6 som fluoxetin i stor utsträckning metaboliseras av.

För kombinationen lamotrigin och kinidin eller propranolol uppkommer ingen interaktionsvarning i för oss tillgängliga interaktionsdatabaser. Dock har lamotrigin kopplats till bradykardi och i mars 2021 gick FDA ut med en varning att lamotrigin kan vara proarytmisk och därmed ska undvikas hos patienter med ventrikulära arytmier.

Om farmakologisk behandling påbörjas rekommenderas noggrann monitorering. Koncentrationsbestämning av läkemedel kan övervägas. Då detta är en allvarligt hjärtsjuk patient rekommenderar vi kontakt med ansvarig kardiolog för ställningstagande till val av behandling.


Utredning

Kinidin (kinidinsulfat) är klass IA antiarytmika som minskar excitabilitet och kontraktilitet i hjärtmuskeln via påverkan på natriuminflödet under depolariseringsfasen, kaliumutflödet i repolariseringsfasen och minskad kalciumtransporten över hjärtmuskelcellmembranet (1). Kinidin metaboliseras främst via CYP3A4 och är en stark CYP2D6 inhibitor (1).
Propranolol (Dociton) är en icke-selektiv betablockare och tillhör gruppen klass II antiarytmika. Substansen metaboliseras främst via CYP1A2 och CYP2D6 (2).

Inom gruppen SSRI har vi valt att begränsa utredningen till escitalopram, citalopram, sertralin och fluoxetin. I produktresumén för escitalopram och citalopram anges att farmakokinetiska och farmakodynamiska studier mellan citalopram respektive escitalopram och andra läkemedel som förlänger QT-intervallet inte utförts. En additiv effekt av citalopram eller escitalopram och andra QT-förlängande läkemedel kan därför kan inte uteslutas och behandling med klass IA antiarytmika är därför kontraindicerat (3,4).

I produktresumén för sertralin, fluoxetin och mirtazapin anges att fall av förlängt QT-intervall och torsade de pointes har rapporterats efter lansering av preparaten, då främst hos patienter med andra riskfaktorer för förlängning av QT-intervallet eller torsade de pointes. Vidare anges att preparaten bör användas med försiktighet hos patienter med riskfaktorer för QT-förlängning så som samtidig behandling med andra läkemedel som förlänger QTc-intervallet (5–7).

I produktresumén för escitalopram, citalopram, sertralin och fluoxetin anges att preparaten i varierande grad hämmar CYP2D6 (3–5,7). Fluoxetin anges som stark hämmare (5), sertralin som lätt-måttlig (7) men för escitalopram och citalopram finns ingen sådan gradering. I produktresumén för fluoxetin anges även att preparatet i stor utsträckning metaboliseras av CYP2D6 (5).


Interaktion mellan kinidin och föreslagna läkemedel
Vid sökning i fyra interaktionsdatabaser uppkommer varningar av varierande allvarlighetsgrad för samtliga föreslagna preparat och kinidin med undantag från lamotrigin (8–11).

Att kombinera kinidin med escitalopram eller citalopram bedöms i de flesta källor som kontraindicerat då kombinationen ger påtaglig risk för QT-förlängning (8–11). Behandling med mirtazapin, fluoxetin eller sertralin i kombination med kinidin bedöms teoretiskt kunna ge upphov till QT-förlängning där interaktionen kräver aktiv åtgärd så som att behandla med lägsta möjliga dos och/eller monitorering av EKG (9,10) och kontroll av elektrolyter (8).

Då kinidin är en stark CYP2D6 inhibitor kan samtidig behandling med fluoxetin, som till största del metaboliseras av CYP2D6 (5), ge upphov till farmakokinetisk interaktion där koncentrationen fluoxetin ökar (8–11) och eventuellt ackumuleras. Om man trots detta väljer att behandla med fluoxetin kan koncentrationsbestämning av fluoxetin vara till hjälp.

Interaktion propranolol med föreslagna läkemedel
Vid sökning i fyra olika interaktionsdatabaser uppkommer varningar för kombination propranolol med fluoxetin (8–11). Då propranolol metaboliseras främst via CYP1A2 och CYP2D6 och fluoxetin hämmar CYP2D6 kan samtidig behandling ge upphov till ökad koncentration av propranolol. I en av interaktionsdatabaserna uppkommer även liknande varning vid kombination propranolol med sertralin (10).

Arytmirisk vid behandling med psykofarmaka
I den danska guiden Arytmi-risiko ved anvendelse af psykofarmaka finns en sammanställning av vilka psykofarmaka som har kopplats till påverkan på QT-tiden och i vilken grad preparaten påverkar QT-intervallet (12). I detta dokument kategoriseras psykofarmakapreparat in i olika kategorier, grön, gul och röd kategori. Grön kategori innebär att preparatet inte är QT-förlängande. Gul kategori innebär att preparatet är QT-förlängande under vissa omständigheter eller att preparatet ger måttlig QT-förlängning (<10ms). Röd kategori innebär att preparatet ger uttalad QT-förlängning och att det finns väldokumenterade tillfällen med torsade de pointes eller annan arytmirisk. I kunskapsguiden kategoriseras citalopram och escitalopram som röda preparat, sertralin, fluoxetin och mirtazapin som gula preparat och lamotrigin som grönt preparat. I kunskapsguiden finns även en bra översikt kring vilka ställningstagande och undersökningar som bör göras innan insättning av preparat i respektive kategori. Vid insättning av gula eller röda preparat hos hjärtsjuka patienter rekommenderar kunskapsguiden konsultation med ansvarig kardiolog (12).

För lamotrigin anger kunskapsguiden att preparatet inte ger någon påverkan på QT-tiden men att preparatet kan ge upphov till dysfunktion i sinusknutan och bradykardi (12). I mars 2021 gick FDA ut med en varning att lamotrigin kan ge upphov till bradykardi och vara proarytmiskt (13). Orsaken tros vara påverkan på natriumkanaler i hjärtmuskulaturen som kan ge upphov till försämrad kammarkontraktion och breddökade QRS-komplex (13,14). FDA har därför gått ut med en varning att lamotrigin ska undvikas hos patienter med hjärtsjukdom så som grenblockad eller ventrikulära arytmier (13).

Då detta är en patient med allvarlig hjärtsjukdom i botten rekommenderar vi att ni använder denna sammanställning samt ovanstående kunskapsguide som underlag men att ni diskuterar med ansvarig kardiolog gällande val av preparat och hur patienten ska följas upp och kontrolleras. Om farmakologisk behandling påbörjas rekommenderas noggrann monitorering. Koncentrationsbestämning av läkemedel kan övervägas (tillgängligt för de flesta psykofarmaka).


Referenser:
  1. Lexicomp® Drug information - QuiNIDine (Lexi-Drugs Multinational) [Internet]. periodvis [citerad 20 april 2023]. Tillgänglig vid: https://www.uptodate.com
  2. Lexicomp® Drug information - Propranolol (Lexi-Drugs Multinational) [Internet]. periodvis [citerad 20 april 2023]. Tillgänglig vid: https://www.uptodate.com
  3. Escitalopram Accord (escitalopram). SPC, Läkemedelsverket [Internet]. 13 april 2021 [citerad 20 april 2023]; Tillgänglig vid: http://www.fass.se
  4. Citalopram Orifarm (citalopram). SPC, Läkemedelsverket [Internet]. 17 februari 2023 [citerad 20 april 2023]; Tillgänglig vid: http://www.fass.se
  5. Fluoxetin Mylan (fluoxetin). SPC, Läkemedelsverket [Internet]. 30 mars 2022 [citerad 20 april 2023]; Tillgänglig vid: http://www.fass.se
  6. Mirtazapin Actavis (mirtazapin). SPC, Läkemedelsverket [Internet]. 21 januari 2022 [citerad 20 april 2023]; Tillgänglig vid: http://www.fass.se
  7. Sertralin Bluefish (sertralin). SPC, Läkemedelsverket [Internet]. 18 maj 2021 [citerad 20 april 2023]; Tillgänglig vid: http://www.fass.se
  8. Janusmed interaktioner [Internet]. Region Stockholm: Janusinfo. [citerad 20 april 2023]. Tillgänglig vid: https://janusmed.se
  9. Lexicomp® Drug Interactions [Internet]. [citerad 20 april 2023]. Tillgänglig vid: http://www.uptodate.com/drug-interactions/
  10. MICROMEDEX®Drug interactions - [Internet]. Greenwood Village, Colorado, USA: IBM Watson Health; Uppdateras periodiskt [citerad 20 april 2023]. Tillgänglig vid: http://www.micromedexsolutions.com/
  11. Stockley’s Drug Interactions [Internet]. [citerad 20 april 2023]. Tillgänglig vid: http://www.medicinescomplete.com/
  12. Dansk Cardiologisk Selskab. Arytmi-risiko ved anvendelse af psykofarmaka [Internet]. Dansk Cardiologisk Selskab. [citerad 20 april 2023]. Tillgänglig vid: https://www.cardio.dk/arytmi-risiko-ved-anvendelse-af-psykofarmaka
  13. French JA, Perucca E, Sander JW, Bergfeldt L, Baulac M, Auerbach DS, m.fl. FDA safety warning on the cardiac effects of lamotrigine: An advisory from the Ad Hoc ILAE/AES Task Force. Epilepsia Open. 25 februari 2021;6(1):45–8.
  14. Davis G, Ward K, Mohiuddin S. Sinus Bradycardia in an Adolescent Taking Lamotrigine. Case Rep Psychiatry. 13 maj 2022;2022:3353684.