Frågedatum: 2025-01-08
RELIS database 2025; id.nr. 1411, LUPP
E-post: [email protected]
Tlf: 031-342 85 65
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Filgotinib och blödningar



Fråga: Patient som behandlas med filgotinib (Jyseleca). Sedan patienten började med detta läkemedel har hon fått blödningar i huden av och till. Finns det något samband mellan filgotinib och patientens blödningar?

Sammanfattning: Vi identifierar inte att publicerade kliniska studier eller fallrapporter har beskrivit blödning eller ökad blödningsbenägenhet som en biverkning till filgotinib. I det aktuella fallet föreligger ett tidssamband mellan behandling med filgotinib och patientens blödningar men vår bedömning är att andra orsaker i första hand bör misstänkas.

Svar:
Utredning
Filgotinib (Jyseleca)
Filgotinib är en adenosintrifosfat (ATP)-konkurrerande och reversibel (januskinas) JAK-hämmare. JAK är en grupp intracellulära enzymer som överför signaler från cytokin- eller tillväxtfaktorreceptorer på cellmembranet och aktiverar signalomvandlare och transkriptionsaktivatorer (STATs) som i sin tur modulerar intracellulär aktivitet, inklusive genuttryck (1). JAK-familjen består av fyra typer av proteintyrosinkinaser: JAK1, JAK2, JAK3 och TYK2 (tyrokinas 2). Filgotinib beskrivs som en mycket selektiv JAK1-hämmare (2). Vid högre doser kan JAK-hämmare ha så kallad off-target-aktivitet (3). JAK1 är viktig vad gäller förmedling av inflammatoriska cytokinsignaler (1). Ett flertal hematologiska tillväxtfaktorer, inklusive trombopoetin (TPO) som stimulerar produktionen av trombocyter, signalerar via JAK2 (4). I kliniska studier har dock selektiva JAK1-hämmare gett upphov till trombocytopeni under de första behandlingsveckorna (5).

Biverkningar
I produktresumén till filgotinib anges inte blödning som någon känd biverkning (1). Medianvärdet för trombocyter sjönk något under de första fyra veckorna med filgotinib i fas III studierna (FINCH 1, 2 och 3) men antalet höll sig därefter stabilt. Medianvärdet för trombocyter höll sig inom normalintervallet under hela studietiden (24 veckor) (1). Blödning anges inte heller som någon känd biverkning till filgotinib i kunskapskällan Lexi-Drugs Multinational (6).

Blödningsbiverkningar, varken allvarliga eller mindre allvarliga, noterades inte heller i en upp till fyraårig multinationell långtidsuppföljning av två tidigare fas II studier (DARWIN 1 och 2) som inkluderade 739 patienter med måttligt till svår aktiv reumatoid artrit (RA) behandlade med filgotinib antingen i kombination med metotrexat eller som monoterapi (7). Ingen större påverkan vad gäller antalet trombocyter noterades under studieperioden, frånsett hos en patient vars trombocytantal dock normaliserades vid uppföljning. Behandlingstiden med filgotinib i uppföljningsstudien var i genomsnitt 3,5 år en sammanlagd behandlingstid på 2 582 patientår. Majoriteten av patienter var vita kvinnor i 50-årsåldern (7).

I en nyligen publicerad översiktsartikel över JAK-hämmarnas selektivitet, effekt och säkerhet nämns ingenting om blödning eller ökad blödningsbenägenhet (4). Vad gäller hematologiska biverkningar beskrivs att användningen av JAK-hämmare är associerade med cytopenier hos hematologiska patienter i högre grad än hos reumatologiska patienter (4).

Vid litteratursökning i PubMed med sökorden ”filgotinib” eller ”upadacitinib” (en annan selektiv JAK1-hämmare) i kombination med endera ”bleeding” eller ”hemorrhage” återfinner vi inga publicerade kliniska studier eller fallrapporter (8). Vid en liknande sökning med en annan selektiv JAK1-hämmare, upadacitinib, återfinner vi inte heller några publicerade kliniska studier eller fallrapporter. I litteraturen återfinns en fallrapport publicerad 2021 i vilken en 86-årig kvinna med bland annat hypertoni drabbades av en intracerebral blödning efter infektion med SARS-CoV-2 behandlad med ceftriaxon, dexametason och JAK-hämmaren baricitinib. Författarna ställer sig frågan huruvida baricitinib ökade blödningsrisken och rekommenderar att det tills vidare ges med försiktighet och endast under noggrann blodtrycksövervakning. Vi återfinner inga ytterligare publicerade fallrapporter vad gäller intracerebrala blödningar och behandling med JAK-hämmare. Sökorden ”janus kinase inhibitor” i kombination med ”Achenbachs syndrome” resulterar inte i några träffar på PubMed (8).

Bedömning
För hjälp i diagnostiken vid misstänkta biverkningar är tidsaspekten viktig (9). Utifrån beskrivet förlopp finns ett tidssamband. I de fall reaktionen upphör när läkemedelsbehandlingen seponeras, så kallad positiv dechallenge, kan ett orsakssamband finnas, men det är inte något bevis. Om reaktionen upphört efter utsättning och sedan återkommer om läkemedlet sätts in igen, så kallad positiv rechallenge, talar det däremot starkt för ett orsakssamband och att det handlar om en läkemedelsbiverkning (9).


Om fallet inte redan är anmält vore vi tacksamma om ni rapporterar in det till Läkemedelsverket via elektronisk blankett på Läkemedelverkets hemsida (www.lakemedelsverket.se).

Referenser:
  1. Alfasigma Sweden. Jyseleca (filgotinib), Produktresumé (SPC) [Internet]. Uppsala: Läkemedelsverket; augusti 2024 [citerad 30 december 2024]; Tillgänglig vid: https://www.fass.se
  2. Cohen S, Reddy V. Overview of the Janus kinase inhibitors for rheumatologic and other inflammatory disorders. I: Case SM, redaktör. UpToDate [Internet]. UpToDate, Waltham, MA; [citerad 07 januari 2025]; Tillgänglig vid: https://www.uptodate.com
  3. Koride S, Nayak S, Banfield C, Peterson MC. Evaluating the Role of Janus Kinase Pathways in Platelet Homeostasis Using a Systems Modeling Approach. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. juli 2019;8(7):478–88.
  4. Bonelli M, Kerschbaumer A, Kastrati K, Ghoreschi K, Gadina M, Heinz LX, m.fl. Selectivity, efficacy and safety of JAKinibs: new evidence for a still evolving story. Annals of the Rheumatic Diseases. 01 februari 2024;83(2):139–60.
  5. Jarocha DJ, Gadue P, Tong W, Newton RC, Poncz M. Janus Kinase (Jak) 1 Inhibition Affects Both Megakaryopoiesis and Thrombopoiesis. Blood. 29 november 2018;132:2559.
  6. Lexicomp® Online. Filgotinib [Internet]. Lexi-Drugs Multinational. Waltham, MA, USA: UpToDate, Inc.; 11 juni 2024 [citerad 30 december 2024]; Tillgänglig vid: https://online.lexi.com
  7. Kavanaugh A, Westhovens RR, Winthrop KL, Lee SJ, Tan Y, An D, m.fl. Safety and Efficacy of Filgotinib: Up to 4-year Results From an Open-label Extension Study of Phase II Rheumatoid Arthritis Programs. J Rheumatol. augusti 2021;48(8):1230–8.
  8. PubMed [Internet]. PubMed. [citerad 08 januari 2024]; Tillgänglig vid: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/
  9. Biverkningar av läkemedel [Internet]. [citerad 30 december 2024]; Tillgänglig vid: https://lakemedelsboken.se/generella-kapitel/biverkningar-av-lakemedel/