Frågedatum: 2025-02-13
RELIS database 2025; id.nr. 1421, LUPP
E-post: [email protected]
Tlf: 031-342 85 65
www.svelic.se
Utredningen som riktar sig till hälso- och sjukvårdspersonal, har utformats utefter tillgänglig litteratur och resurser vid tidpunkten för utredning. Innehållet i utredningen uppdateras inte. Hälso- och sjukvårdspersonal är ansvarig för hur de använder informationen vid rådgivning eller behandling av patienter.


Hög konsumtion av energidryck och kaffe och minskade koncentrationer av valproat och olanzapin



Fråga: Frågan gäller en patient som behandlas med valproat och olanzapin. Vid senaste koncentrationsbestämningen har man sett att valproatkoncentrationen var en fjärdedel av den tidigare mätta koncentrationen och olanzapinkoncentrationen var halverad. Patienten röker inte, har inte nya matvanor och patientens läkemedel hanteras av personal. Det föreligger ingen interaktion som skulle förklara koncentrationsminskningen. Det enda som har förändrats är att patienten har börjat dricka väldigt stora mängder av energidryck och kaffe.

Svar:
Sammanfattning
Hög kaffekonsumtion har beskrivits kunna inducera CYP1A2 enzymet och påverka även läkemedel som metaboliseras via glukuronidering, vilket potentiellt kan minska deras koncentration i blodet. Det är oklart vilka komponenter i kaffe som orsakar dessa förändringar, men det har diskuterats att det sannolikt är andra ämnen i kaffe eller energidrycker som ligger bakom, snarare än koffein i sig.

Även om mekanismen inte är helt klarlagd kan vi inte utesluta att ökad konsumtion av kaffe och/eller energidrycker kan leda till minskade koncentrationer av olanzapin eller valproat. Vid låga koncentrationer eller bristande effekt av läkemedel som metaboliseras via CYP1A2 eller glukuronidering kan det vara av värde att fråga patienten om ändrade kaffevanor.

Utredning
Ungefär 80 % av världens befolkning konsumerar kaffe eller andra kaffeprodukter dagligen, och möjliga farmakokinetiska interaktioner med läkemedel har diskuterats (1). Tre interaktionstjänster som är tillgängliga för oss tar inte upp interaktioner mellan koffeininnehållande drycker och olanzapin eller valproat (2–4).

Olanzapin
Olanzapin metaboliseras i levern främst av CYP1A2 och i mindre utsträckning av CYP2D6 (5).
Kaffe metaboliseras också via CYP1A2, samma enzym som bryter ner olanzapin och som induceras av rökning. Vid måttlig kaffekonsumtion har det föreslagits att koffein kan konkurrera om enzymet, vilket potentiellt kan leda till en ökad olanzapinkoncentration i blodet (1). En spektroskopisk studie påvisade att koffein samt vissa flavonoider minskar bindningsaffinitet mellan olanzapin och humant serumalbumin, och det skulle kunna leda till ökad koncentration av fritt olanzapin i blodet (6).

Vi har dock hittat en studie som beskriver att vid hög kaffekonsumtion definierad som över tre koppar kaffe dagligen, kan CYP1A2 istället aktiveras (induceras), vilket kan öka nedbrytningen av olanzapin och därmed sänka dess koncentration (7). Författarna diskuterar att den enzyminducerande effekten kan bero på andra komponenter i kaffe snarare än koffein i sig (7).

Vidare har CYP1A2-enzymaktivitet visat sig vara beroende av både genuttryck och genetisk polymorfism, vilket innebär att även yttre faktorer såsom koffeinkonsumtion kan ha en inverkan på CYP1A2-enzymaktivitet (8,9). Detta skulle kunna förklara de minskade läkemedelsnivåerna i det aktuella fallet.

Vid litteratursökning hittar vi inga publicerade fall av minskade olanzapinkoncentrationer hos patienter med hög koffeinkonsumtion. Däremot visar en studie på en lägre effekt av olanzapin hos patienter med hög kaffekonsumtion, även om läkemedelskoncentrationerna inte rapporterades (9).

Valproat
Valproinsyra transformeras via glukuronidering (ca 40 %), huvudsakligen via UGT1A6, UGT1A9 och UGT2B7 (10).

Likt valproat metaboliseras lamotrigin också huvudsakligen via glukuronidering (11).Vid litteratursökning identifierar vi en studie som har undersökt lamotriginkoncentrationer i samband med kaffekonsumtion hos 33 patienter (12). Studien visade att ökad kaffekonsumtion minskade exponeringen för lamotrigin (AUC, arean under kurvan) signifikant, och varje extra kopp kaffe som konsumerades per dag minskade AUC med i genomsnitt 4,4 % (12). Denna effekt tros bero på fytokemikalier i kaffe snarare än koffein, vilket innebär att även koffeinfritt kaffe kan ha samma effekt (12). En annan bidragande faktor som diskuteras i detta sammanhang är att kaffe kan möjligtvis minska absorptionen av lamotrigin (12).
Vi hypotiserar att liknande mekanismer skulle potentiellt kunna förklara den observerade minskningen av valproatkoncentrationen också i det aktuella fallet.

Vi hittar även en fallrapport om en 16-årig patient med epilepsi som var krampfri i två år under valproatbehandling. Patienten drack energidryck två gånger dagligen och fick efter två månader ett krampanfall. Koncentrationsbestämning visade kraftigt sänkta valproatkoncentrationer, utan att andra orsaker såsom bristande följsamhet, kostförändringar eller naturläkemedel kunde identifieras. Efter att energidrycken avbrutits normaliserades valproatkoncentrationen inom två månader och förblev stabil (13). Författarna resonerar att en möjlig förklaring till sänkt valproatkoncentration skulle kunna bero på flavonoider snarare än koffein i energidrycken.

Inga av patientens andra läkemedel metaboliseras huvudsakligen av CYP1A2 eller via glukuronidering.

Referenser:
  1. Belayneh A, Molla F. The Effect of Coffee on Pharmacokinetic Properties of Drugs : A Review. BioMed Res Int. 2020;2020(1):7909703.
  2. Janusmed interaktioner [Internet]. [cited 2025 Jan 31]; Available from: https://janusmed.sll.se
  3. Lexicomp® Drug Interactions [Internet]. Waltham, MA, USA: UpToDate, Inc. Uppdateras periodiskt [cited 2025 Jan 31]; Available from: https://www.uptodate.com/drug-interactions
  4. Preston, CL, editor. Stockley’s Drug Interactions [Internet]. London: Pharmaceutical Press; [cited 2025 Jan 31]; Available from: http://www.medicinescomplete.com/
  5. Prior TI, Baker GB. Interactions between the cytochrome P450 system and the second-generation antipsychotics. J Psychiatry Neurosci. 2003 Mar;28(2):99–112.
  6. Mrkalić E, Jelić R, Stojanović S, Sovrlić M. Interaction between olanzapine and human serum albumin and effect of metal ions, caffeine and flavonoids on the binding: A spectroscopic study. Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc. 2021 Mar 15;249:119295.
  7. Djordjevic N, Ghotbi R, Bertilsson L, Jankovic S, Aklillu E. Induction of CYP1A2 by heavy coffee consumption in Serbs and Swedes. Eur J Clin Pharmacol. 2008 Apr 1;64(4):381–5.
  8. Fekete F, Menus Á, Tóth K, Kiss ÁF, Minus A, Sirok D, et al. CYP1A2 expression rather than genotype is associated with olanzapine concentration in psychiatric patients. Sci Rep. 2023 Oct 28;13:18507.
  9. Djordjevic N, Radmanovic B, Cukic J, Baskic D, Djukic-Dejanovic S, Milovanovic D, et al. Cigarette smoking and heavy coffee consumption affecting response to olanzapine: The role of genetic polymorphism. World J Biol Psychiatry. 2020 Jan 2;21(1):29–52.
  10. Sanofi AB. Ergenyl (valproinsyra), Produktresumé (SPC) [Internet]. Uppsala: Läkemedelsverket; 2024 Dec 17 [cited 2025 Jan 31]; Available from: https://www.fass.se
  11. Sandoz AS. Lamotrigin 1A Farma (lamotrigin), Produktresumé (SPC) [Internet]. Uppsala: Läkemedelsverket; 2024 Mar 6 [cited 2025 Feb 3]; Available from: https://www.fass.se
  12. Welty TE, Gidal BE, Duan J, Privitera MD, Berg MJ, Krebill R, et al. Coffee and cigarette smoking interactions with lamotrigine. Epilepsy Behav EB. 2021 Mar;116:107741.
  13. Yamada-Takeda M, Patel A, Fenton G. Energy Drink-Induced Breakthrough Seizure in a Patient on Valproic Acid—Considering Herbal Safety in Epilepsy. J Pharm Pract. 2019 Oct 1;32(5):485–7.